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By R. Duncan Hite, MD
In den Vereinigten Staaten betrifft das akute Atemnotsyndrom (ARDS) mehr als 250.000 Menschen pro Jahr und führt in bis zu 40 Prozent der Fälle zum Tod. Da das Alter ein Risikofaktor für ARDS ist, wird die Zahl der Patienten mit zunehmender Alterung der US-Bevölkerung steigen.
Auswirkungen von ARDS
Die Überlebenden müssen längere Aufenthalte auf der Intensivstation mit mechanischer Beatmung und verminderter Lebensqualität in Kauf nehmen, während erhebliche Kosten auf den Einzelnen und das Gesundheitssystem zukommen. Eine Vielzahl gängiger akuter Erkrankungen (Infektionen, Traumata, Transfusionen usw.) dienen als Auslöser, tragen zur Komplexität und zum Schweregrad bei und beeinflussen das Ansprechen auf Behandlungsansätze.
Surfactant-Ersatztherapie
Der Abbau, die Hemmung und die Inaktivierung von Surfactant ist ein gut charakterisierter und physiologisch wichtiger Faktor in der Pathogenese von ARDS. Frühgeborene (vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren) haben ein hohes Risiko, an neonataler Atemnot (nRDS) zu erkranken. Im Laufe von zwei Jahrzehnten wurde die Surfactant-Ersatztherapie (SRT) zu einer Standardkomponente in der Behandlung von Säuglingen mit nRDS, was zu einer drastischen Senkung der Säuglingssterblichkeit führte.
Der Erfolg der SRT bei nRDS veranlasste sowohl Kliniker als auch Forscher dazu, die potenziellen Vorteile der SRT bei ARDS bei Erwachsenen und Kindern mit Begeisterung zu verfolgen. Leider konnten in mehreren großen multizentrischen klinischen Studien mit SRT keine verbesserten klinischen Ergebnisse nachgewiesen werden, was das Interesse und die Unterstützung für die weitere Erforschung dieses therapeutischen Ansatzes dämpfte.
Interessanterweise berichteten mehrere SRT-Studien über vorübergehende Verbesserungen der Oxygenierung und der Lungenfunktion, die nach Abschluss der SRT nicht aufrechterhalten wurden. Diese Beobachtungen spiegeln höchstwahrscheinlich die Auswirkungen des Abbaus des exogenen SRT über dieselben Mechanismen wider, die zur Schädigung des endogenen Surfactants des Patienten geführt haben.
Verbesserung der SRT-Ansätze
Unser Forschungsteam hat gezeigt, dass sekretorische Phospholipasen A2 (sPLA2s) Surfactant-Phospholipide hydrolysieren und als wirksamer Mechanismus für den Surfactant-Abbau bei Patienten mit ARDS, einschließlich früher und später Krankheitsstadien, dienen. Insbesondere die sPLA2-Isoform der Gruppe IIA (PLA2G2A) ist in der BAL-Flüssigkeit von Patienten mit ARDS erhöht und korreliert mit einer Verarmung an Phosphatidylglycerol (PG), einem anionischen Phospholipid, das eine wichtige biophysikalische Interaktion mit dem Surfactant-Protein B (SP-B) eingeht. Diese Arbeit zeigte auch, dass PLA2G2A alveoläre Phospholipide sowohl an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche als auch in der wässrigen Subphase hydrolysiert, und dass hydrophobe Tensidproteine (SP-B und SP-C) Tenside vor der Hydrolyse durch sPLA2 schützen.
Diese Daten deuten darauf hin, dass überarbeitete SRT-Ansätze – die die Kinetik des Tensidabbaus vorwegnehmen und berücksichtigen, einschließlich der Hemmung von sPLA2 und/oder speziell konzipierter Tensidzubereitungen (mit Schwerpunkt auf PG und Tensidproteinen) – wichtige Verbesserungen bieten können, die die Ergebnisse früherer klinischer Studien verbessern.
Um dieses Ziel zu erreichen, konzentrieren sich unsere derzeitigen Bemühungen auf Tiermodelle des ARDS, die den zeitlichen Verlauf des Surfactant-Abbaus und der Surfactant-Dysfunktion vollständig charakterisieren können, einschließlich der Veränderungen von PLA2G2A, PG und SP-B. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden neuartige SRT-Ansätze entwickelt, die den Schweregrad des ARDS verringern und die Auflösung des ARDS beschleunigen und in künftigen klinischen Studien der Phase I/II eingesetzt werden sollen.
Es ist nicht überraschend, dass die negativen Ergebnisse der multizentrischen SRT-Studien bei vielen zu Pessimismus geführt haben. Trotz dieser Abschreckung bleibt unser Optimismus bestehen, da die ursprüngliche Theorie hinter der SRT feststeht und neue Ansätze entwickelt werden, die darauf abzielen, die SRT durch ein besseres Verständnis der Pharmakokinetik der SRT bei ARDS zu überarbeiten und zu verfeinern.
Dr. Hite ist Vorsitzender der Abteilung für Intensivmedizin im Respiratory Institute der Cleveland Clinic. Sie erreichen ihn unter 216.445.3099 oder [email protected].
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