Blades erwarb Abschlüsse in Politikwissenschaft und Jura an der Universidad Nacional de Panamá und arbeitete als Jurastudent bei der Bank von Panama. Nach seinem Abschluss 1974 zog er in die USA und wohnte bei seinen im Exil lebenden Eltern in Miami, Florida, bevor er nach New York City zog. Andy Harlow sagte, dass „er auf meiner Couch schlief, während er bei Fania (Records) arbeitete; er sagte immer: „Ich schreibe auch Lieder.“
Seine erste Aufnahme in den Vereinigten Staaten von Amerika war das Soloalbum „De Panamá a New York“ mit dem Pete Rodriguez Orchestra, das Eigenkompositionen wie „Juan Gonzalez“, „Descarga Caliente“ und „De Panamá a New York“ enthielt, die 1970 in New York City von Alegre Records aufgenommen wurden. Danach kehrte er nach Panamá zurück und schloss sein Studium ab.
Blades begann seine Karriere in New York City mit dem Schreiben von Songs, während er in der Poststelle von Fania Records arbeitete. Er wurde als talentierter Songschreiber wahrgenommen, der seinen eigenen Gesangsstil erst noch entwickeln musste. Der Job in der Poststelle war eine gute Gelegenheit, in der Nähe der Firma zu bleiben, bis sich die richtige Gelegenheit ergab. Bald arbeitete Blades mit den Salseros Ray Barretto und Larry Harlow zusammen. Kurze Zeit später begann Blades mit dem Posaunisten und Bandleader Willie Colón zusammenzuarbeiten. Sie nahmen mehrere Alben zusammen auf und wirkten an Alben der Plena-Sängerin Mon Rivera und der Fania All Stars mit.
Blades‘ erster nennenswerter Hit war ein Lied auf dem Album Metiendo Mano von 1977, das er 1968 komponiert hatte: „Pablo Pueblo“, eine Meditation über einen Arbeitervater, der nach einem langen Arbeitstag nach Hause zurückkehrt. Das Lied wurde später zu seinem inoffiziellen Wahlkampfsong, als er für das Amt des Präsidenten von Panama kandidierte. Die auf demselben Album enthaltene Aufnahme von Colón und Blades der Komposition „Plantación Adentro“ von Tite Curet Alonso, die sich mit der brutalen Behandlung der indianischen Ureinwohner in der lateinamerikanischen Kolonialzeit befasst, war in verschiedenen karibischen Ländern ein großer Erfolg. Er schrieb und sang mehrere Lieder mit den Fania All Stars und als Gast auf Veröffentlichungen anderer Künstler, darunter die Hits „Paula C“, das über eine damalige Freundin geschrieben wurde, „Juan Pachanga“, über einen Partylöwen, der seinen Schmerz um eine verlorene Liebe in Tanz und Alkohol vergräbt, und „Sin Tu Cariño“, ein Liebeslied mit einem Bomba-Break. Die beiden letztgenannten Lieder enthalten Klaviersoli des puertoricanischen Pianisten Papo Lucca.
1978 schrieb Blades das Lied „El Cantante“; Colón überzeugte ihn, das Lied Colóns ehemaligem musikalischen Partner Héctor Lavoe zur Aufnahme zu geben, da Lavoe bereits den Spitznamen „El Cantante de los Cantantes“ („der Sänger der Sänger“) trug. Lavoe nahm es noch im selben Jahr auf, und es wurde ein großer Hit und Lavoes Markenzeichen; ein biografischer Film, El Cantante, über Lavoe trug den gleichen Titel. (Der Film El Cantante, in dem der ausführende Produzent Marc Anthony und seine damalige Frau Jennifer López die Hauptrolle spielten, erzählte eine fiktionale Version dieser Geschichte, in der Blades Lavoe erzählt, dass er das Lied für ihn geschrieben hat.)
Das Album Siembra (1978) von Colón und Blades wurde zur meistverkauften Salsa-Platte der Geschichte. Es wurde mehr als 25 Millionen Mal verkauft, und fast alle Lieder wurden in verschiedenen lateinamerikanischen Ländern zu Hits. Der berühmteste Song war „Pedro Navaja“, ein Lied, das von dem Song „Mack the Knife“ aus dem Jahr 1928 inspiriert wurde; er erzählt die Geschichte eines Ganoven aus der Nachbarschaft, der von einer Spaziergängerin, die ihn kennt, getötet wird (er sticht auf sie ein, sie erschießt ihn, beide sterben, ein Penner findet sie und nimmt seine Habseligkeiten). Das Lied inspirierte 1980 das puerto-ricanische Musical La verdadera historia de Pedro Navaja und 1984 den mexikanischen Film Pedro Navaja, an denen Blades jedoch nicht beteiligt war. Blades schrieb und sang einen Folgesong, „Sorpresas“ (Überraschungen), auf seinem 1985er Album Escenas, der enthüllte, dass Pedro den Vorfall überlebt hatte und noch am Leben war.
Blades wurde unzufrieden mit Fania und versuchte, seinen Vertrag zu kündigen, war aber gesetzlich verpflichtet, mehrere weitere Alben aufzunehmen. Maestra Vida und das Nachfolgealbum Canciones del Solar de los Aburridos sind Höhepunkte.
1982 erhielt Blades seine erste Schauspielrolle in The Last Fight, in der er einen zum Boxer umfunktionierten Sänger spielte, der um die Meisterschaft gegen einen Boxer kämpft, der vom echten Boxweltmeister Salvador Sánchez gespielt wurde. 1984 veröffentlichte er Buscando América, und 1985 erlangte Blades als Co-Autor und Hauptdarsteller des Independent-Films Crossover Dreams als New Yorker Salsa-Sänger, der alles tun würde, um im Mainstream Fuß zu fassen, große Bekanntheit. Blades begann seine Karriere auch als Filmmusikkomponist für Soundtracks. Ebenfalls 1985 erwarb er einen Master-Abschluss in internationalem Recht an der Harvard Law School. Er war auch das Thema des Dokumentarfilms The Return of Rubén Blades von Robert Mugge, der auf dem diesjährigen Denver Film Festival uraufgeführt wurde. Er nahm auch einen Beitrag für die renommierte Sendung 60 Minutes auf, die von Morley Safer interviewt wurde.
1984 verließ Blades Fania und unterschrieb bei Elektra, obwohl Fania noch einige Jahre lang Aufnahmen aus ihren Archiven veröffentlichte. Blades stellte eine hochkarätige Band zusammen (auch bekannt als Seis del Solar oder Son del Solar) und begann mit ihnen zu touren und Aufnahmen zu machen. Für sein erstes gemeinsames Album Escenas, das ein Duett mit Linda Ronstadt enthält (1985), erhielt Blade seinen ersten Grammy Award für das beste tropische Latin-Album. Danach nahm er 1987 das Album Agua de Luna auf, das auf den Kurzgeschichten des berühmten Schriftstellers Gabriel García Márquez basiert. Im nächsten Jahr veröffentlichte er die englischsprachige Kollaboration Nothing But the Truth mit den Rockkünstlern Sting, Elvis Costello und Lou Reed, deren Song „The Hit“ mit dem Refrain „Don’t Double Cross the Ones You Love“ im Vor- und Abspann von Sidney Lumets Kriminaldrama Q & A aus dem Jahr 1990 erschien; ebenfalls 1988 veröffentlichte er das traditionellere Salsa-Album Antecedente, wieder mit Seis del Solar, das erneut einen Grammy Award gewann.