Rhythmuskontrolle bei Vorhofflimmern: Haben wir die letzte Grenze erreicht?

„Die Tragödie der Wissenschaft ist die Erschlagung einer schönen Hypothese durch hässliche Tatsachen.“

– Thomas Huxley

Die europäischen Leitlinien für Vorhofflimmern aus dem Jahr 2016 legen fest, dass die Strategie der Rhythmuskontrolle – unabhängig von der Methode – ausschließlich auf die Kontrolle der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität, der Autonomie und der sozialen Funktionsfähigkeit ausgerichtet ist.1 Die Ausnahme ist natürlich die lebenswichtige Indikation der akuten Rhythmuswiederherstellung bei hämodynamisch beeinträchtigten Patienten.

Die Aussage der Leitlinien kann verwirrende Reaktionen hervorrufen. Erstens glauben viele Ärzte, dass die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus (SR) die Ergebnisse bei Patienten mit Vorhofflimmern verbessert, obwohl wissenschaftlich keine Unterschiede in den Ergebnissen zwischen Frequenz- und Rhythmusstrategien nachgewiesen wurden. Zweitens kann der falsche Eindruck entstehen, dass SR und Vorhofflimmern in Bezug auf die Herzfunktion und das Ergebnis gleichwertig sind. Die Subanalyse der Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)-Studie hat eindeutig gezeigt, dass die Erhaltung des SR mit einem besseren Überleben einhergeht (die Risikoreduktion liegt bei etwa 46 %).2 Allerdings führen Antiarrhythmika (AAD), die zur SR-Erhaltung eingesetzt werden, zu einem fast gleichwertigen Anstieg der Sterblichkeit, so dass es nicht um die Erhaltung des SR geht, sondern um die zur Erreichung dieses Ziels verfügbaren Mittel.

Die jüngste Studie „Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction“ (CAMERA-MRI) unterstrich die Bedeutung der SR für die Optimierung der LVF bei Patienten mit systolischer Dysfunktion unklarer Ätiologie.3 In dieser Studie verbesserte sich die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterzogen, nach 6 Monaten signifikant im Vergleich zu Patienten, die mit einer frequenzkontrollierten Therapie behandelt wurden (mittlerer Unterschied in der Auswurffraktion 14%; 95% CI ). Diese wichtige Studie hat jedoch gezeigt, dass die Verbesserung vor allem bei Patienten mit minimalem ventrikulärem fibrotischem Myokardumbau erzielt wurde, wie die späte Gadoliniumanreicherung bei der MRT-Untersuchung zeigt. Die Studie unterstreicht die Bedeutung der morphologischen Veränderung des Substrats, so dass der Nutzen der Aufrechterhaltung der SR über die Symptomkontrolle hinausgehen sollte.

Es gibt wichtige Einschränkungen hinsichtlich der pharmakologischen Wiederherstellung und Aufrechterhaltung der SR bei Patienten mit Vorhofflimmern. Die Wirksamkeit von AAD zur Umwandlung von Vorhofflimmern und zur Aufrechterhaltung von SR ist gering. Die tatsächliche Wirksamkeit von AAD bei der Konversion von Vorhofflimmern wird zusätzlich durch die Tatsache verzerrt, dass mehr als die Hälfte der Vorhofflimmern-Episoden innerhalb von 24 Stunden spontan konvertieren.4,5 Die Wirksamkeit von AAD bei der Aufrechterhaltung von SR ist ebenfalls bescheiden – je nach Art des Medikaments zwischen 19 % und 60 % – und eine klinisch effiziente AAD-Therapie spiegelt sich eher in der Verringerung der Vorhofflimmern-Belastung (Anzahl und Symptome der Vorhofflimmern-Episoden) als in der Beseitigung der Arrhythmie wider.6 Darüber hinaus gibt es wichtige Sicherheitsprobleme mit AAD, einschließlich der hohen Rate an Proarrhythmien und dem Absetzen des Medikaments; Sotalol weist im Vergleich zu Dronedaron oder Flecainid die höchste Sterblichkeitsrate auf.6-8

Es sollte jedoch betont werden, dass die Interpretation der Arzneimittelsicherheit vom Studiendesign abhängt. Gute Beispiele sind A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) und Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), beide mit Dronedaron bei Vorhofflimmerpatienten.9-11 ATHENA schloss Hochrisikopatienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern ein und zeigte einen Rückgang der kardiovaskulären Krankenhausaufenthalte und Todesfälle, während PALLAS kranke Patienten mit permanentem Vorhofflimmern einschloss und erhöhte Raten von Herzinsuffizienz (HF), Schlaganfall und Tod zeigte.

Es bestehen erhebliche Sicherheitsbedenken hinsichtlich des Einsatzes von AAD bei Patienten mit gleichzeitigen strukturellen Erkrankungen, was die verfügbaren adäquaten pharmakologischen Lösungen erheblich einschränkt, d. h. entweder Dronedaron, Sotalol oder Amiodaron für Patienten mit signifikanter linksventrikulärer Hypertrophie und koronarer Herzkrankheit oder nur Amiodaron für HF-Patienten. Dies deckt sich mit dem begrenzten Wissen über optimale medikamentöse Therapielösungen; mehr als ein Drittel der Kardiologen gibt zu, dass sie nicht über ausreichende Kenntnisse verfügen, um die Indikation zur Rhythmuskontrolle zu beurteilen.12 Die genannten Einschränkungen führen in der Praxis zu einem nicht leitliniengerechten Einsatz von AAD, zu einem übermäßigen Einsatz von Amiodaron trotz bekannter extrakardialer Nebenwirkungen und zu unerwartet hohen Absetzraten.13,14

Anfang der 90er Jahre entwickelten die Forscher des Sicilian Gambit ein komplexes Konzept zum Verständnis der elektrophysiologischen und klinischen Voraussetzungen für einen effizienten und sicheren Einsatz von AAD. Leider wurde dieses Konzept als „klinisch unhandlich angesehen und … nie vollständig akzeptiert“.15,16 Es wurde deutlich, dass die klassische ADD-basierte Therapie empirisch und medikamentös/elektrophysiologisch handlungsorientiert und nicht arrhythmie- und patientenorientiert ist.17 Außerdem kombinieren die klassischen AAD positive Effekte auf die Arrhythmie mit negativen; zum Beispiel haben Singh-Vaughan-Williams-AAD der Klasse III antifibrillatorische Eigenschaften, indem sie der Verkürzung der Aktionspotenzialdauer entgegenwirken, aber dies wird durch die Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer getriggerten Aktivität abgeschwächt. Keines der klassischen AAD wirkt speziell auf den anfälligen Parameter des Vorhofflimmerns, wie er von den Forschern des Sicilian Gambit definiert wurde. Die Lücke zwischen den verfügbaren AAD und den Erwartungen an eine pharmakologische Rhythmuskontrolle bei Vorhofflimmern wurde jedoch teilweise durch das zunehmende Interesse an der interventionellen Elektrophysiologie und deren enorme Entwicklung überschattet.

AF-Ablation: The Last Frontier?

Die Katheterablationstechniken haben sich im letzten Jahrzehnt diversifiziert und verfeinert. Die klassische Radiofrequenz-Energiequelle und die neuere Kryoablation haben ähnliche Erfolgsraten gezeigt.18 Insgesamt geht die Vorhofflimmerablation mit einer Rezidivfreiheit von mehr als 60 % (ohne AAD) im ersten Jahr einher.19 Dieser Vorteil wird jedoch bei längerer Nachbeobachtung deutlich abgeschwächt und erreicht nach 5 Jahren 40 %.20,21

Der wichtigste Aspekt der Überlegenheit der Vorhofflimmerablation im Vergleich zur AAD-Therapie ist die Symptomkontrolle und die Verbesserung der Lebensqualität und der funktionellen Kapazität. Es gibt keine überzeugenden Daten über die allgemeinen Auswirkungen der Vorhofflimmerablation auf harte Endpunkte wie Mortalität oder schwerwiegende unerwünschte kardiale Auswirkungen. Die Ergebnisse und Erfolgsquoten der Studien zur Vorhofflimmerablation sind heterogen, da es große Unterschiede zwischen den einzelnen Bevölkerungsgruppen mit Vorhofflimmern gibt. Bei persistierenden und permanenten Formen von Vorhofflimmern sind die Ergebnisse weniger anfällig für konsistente Effekte, da das Herz stark umgebaut wird. Der Erfolg eines einzelnen Eingriffs bei persistierendem Vorhofflimmern liegt bei nur 43 %; wiederholte Eingriffe und neue, ausgefeilte Techniken – komplexe fraktionierte Elektrogramme, lineare Ablation im linken Vorhof, Rotor Mapping und Ablation oder Substratmodifikation – können jedoch das Ergebnis verbessern.22,23

Sicherheitsaspekte hängen mit der Komplexität des Verfahrens, den Begleiterkrankungen der Patienten und der Erfahrung der Ablationszentren zusammen.24 Obwohl ein zeitlicher Rückgang der Komplikationsraten zu verzeichnen ist, bleibt die Zahl der unerwünschten Ereignisse selbst in erfahrenen Zentren mit hohem Patientenaufkommen hoch, wobei ältere und HF-Patienten stärker gefährdet sind.25 Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse/Meta-Regression zeigte, dass die Vorhofflimmerablation der AAD-Therapie in Bezug auf Vorhofflimmerrezidive überlegen ist, aber nicht in Bezug auf unerwünschte Wirkungen.26 Außerdem stellten die Autoren einen Rückgang der Wirksamkeit seit 2011 fest.

Die Position der Leitlinien zur Vorhofflimmerablation wurde überdacht und als erste Alternative der Rhythmuskontrolltherapie bei allen Formen des symptomatischen Vorhofflimmerns aufgewertet (Grad 2a für paroxysmales und persistierendes Vorhofflimmern und 2b für lang anhaltendes Vorhofflimmern).27 Der Stellenwert der Vorhofflimmerablation als Erstlinientherapie im Vergleich zur AAD-Therapie ist jedoch nach wie vor umstritten, und neue Erkenntnisse zu diesem Thema wird der Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST) liefern.28,29

Die Erfolgsrate der Vorhofflimmerablation wird durch den gleichzeitigen Einsatz von AAD deutlich erhöht, aber das Restrisiko eines erneuten Auftretens bleibt im Laufe der Zeit hoch.19 Eine kurzzeitige AAD-Therapie wird auch eingesetzt, um frühe Vorhofflimmer-Rezidive nach einer Katheterablation zu vermeiden; der Nutzen ist jedoch umstritten.30-33 Die langfristige Anwendung einer AAD-Therapie nach der Ablation ist nach wie vor ein wichtiges Instrument zur Erhaltung der SR bei Patienten, die zuvor unwirksame AAD eingesetzt haben.34 Mehrere Gründe sprechen dafür, dass HF-Patienten ein besonderes Ziel für die Vorhofflimmerablation sind. Mehr als 30 % der HF-Patienten haben Vorhofflimmern. Die herkömmliche medikamentöse Therapie mit Betablockern war nicht mit einer signifikanten Verringerung der Sterblichkeit bei Patienten mit gleichzeitigem Vorhofflimmern und systolischer HF verbunden.35 Daten haben gezeigt, dass die Ablation von Vorhofflimmern das Risiko kardialer Krankenhausaufenthalte und rezidivierender Vorhofarrhythmien bei Patienten mit und ohne HF verringert; die Verringerung der Gesamtmortalität wurde jedoch nur bei Patienten mit HF festgestellt.36

Zwei aktuelle Studien haben Begeisterung und Hoffnung, aber auch Skepsis ausgelöst. Die Studie Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) umfasste 394 Patienten – von 3.013 untersuchten – mit HF mit reduzierter Ejektionsfraktion (Ejektionsfraktion <35%) und symptomatischem paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern.37 Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder für die Ablation (179 Patienten wurden aufgenommen, 21 wurden ausgeschlossen; die Patienten unterzogen sich einer Isolierung der Lungenvenen, zusätzlichen Läsionslinien und wiederholten Eingriffen nach einer Austastphase, die alle erlaubt waren) oder für eine konventionelle Therapie (184 Patienten wurden aufgenommen, 13 wurden ausgeschlossen; 70 % von ihnen erhielten eine Strategie zur Frequenzkontrolle, wobei von AAD abgeraten wurde, und 30 % erhielten eine Strategie zur Rhythmuskontrolle, die hauptsächlich auf Amiodaron basierte). Es wurde ein Crossover von 26 Patienten in der Ablationsgruppe und 18 Patienten in der konventionellen Therapiegruppe gemeldet. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 37,8 Monate, und der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität und die Krankenhausaufnahme wegen einer Verschlechterung der HF. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Verringerung des primären zusammengesetzten Endpunkts (38 % Risikoreduktion) und des sekundären Endpunkts der Gesamtmortalität (47 % relative Risikoreduktion). Auch die Vorhofflimmerbelastung war in der Ablationsgruppe deutlich geringer. Der Vorteil in Bezug auf die Sterblichkeit zeigte sich erst nach 36 Monaten, was darauf hindeutet, dass der Zeitraum für die Beobachtung des Vorteils in Ablationsstudien ausreichend lang ist.

Trotz der beeindruckenden Ergebnisse mahnen offensichtliche Studieneinschränkungen und Kommentare zur Mäßigung bei der Interpretation der Ergebnisse.38 Die Studiengruppe umfasste überwiegend junge, fast ausschließlich männliche Patienten mit weniger schwerer Erkrankung (New York Heart Association Klasse I und II). Im Gegensatz dazu wiesen die Patienten in der Gruppe mit konventioneller Therapie tendenziell eine schwerere Erkrankung auf (mehr Diabetes, mehr ischämische Erkrankungen, mehr Digoxin-Einnahme). Die Ergebnisse könnten auch durch die Tatsache verzerrt sein, dass 13 % der Patienten in der Ablationsgruppe bis zur Nachuntersuchung verloren gingen, während es in der konventionellen Gruppe nur 5 % waren. Ein weiteres Problem bei der Auswahl der Patienten für diese Studie ist die Tatsache, dass die Zahl der untersuchten Patienten zehnmal höher war als die der eingeschlossenen Patienten, wobei ein Patient pro Standort und Jahr eingeschlossen wurde. Bei der Analyse von Untergruppen zeigt sich, dass der Nutzen nicht für Frauen, Patienten im Alter von >65 Jahren, Patienten mit einem LVEF <25% oder Patienten mit ventrikulären Tachykardien/VF in der Vergangenheit gilt. Die Zahl der Patienten mit fehlenden oder ausgeschlossenen Daten oder Ereignissen war in der Ablationsgruppe fast doppelt so hoch wie in der konventionellen Gruppe, was die Interpretation der Ergebnisse ebenfalls beeinflusst. Es liegen keine detaillierten Daten darüber vor, wie die HF in den beiden Gruppen gemäß den modernen Leitlinien behandelt wurde oder wie symptomatisches Vorhofflimmern definiert wurde, um durch HF verursachte Symptome auszuschließen. Schließlich war die Zahl der Ereignisse während der Studie 32 % geringer als in der Leistungsberechnung vorgegeben.

Die seit langem erwartete CABANA-Studie (Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation) umfasste 2 204 Patienten mit neu aufgetretenem oder unbehandeltem Vorhofflimmern und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, die nach dem Zufallsprinzip entweder einer Katheterablation oder einer medikamentösen Therapie zugewiesen wurden.39 Diese Studie hatte einen primären zusammengesetzten Endpunkt aus Gesamtmortalität, behinderndem Schlaganfall, schweren Blutungen und Herzstillstand. Ursprünglich war der primäre Endpunkt die Gesamtmortalität, doch da die Zahl der Ereignisse und die Einschlussrate niedriger waren als erwartet, wurde der Endpunkt geändert und die Stichprobengröße auf 2200 Patienten reduziert. Das alternative Design wurde von Milton Packer als „die erschreckende Macht der Selbsttäuschung“ bezeichnet.40

Trotz dieser Änderung konnte die Studie in der Intention-to-Treat-Analyse keinen Nutzen für den primären Endpunkt oder die Gesamtmortalität nachweisen. Beim kombinierten Endpunkt der kardiovaskulären Todesfälle und der Krankenhausaufenthalte wurde eine signifikante Verringerung festgestellt. Dies könnte jedoch besser durch den Rückgang der Wiedereinweisungen aufgrund von Vorhofflimmern erklärt werden.41 An dieser Studie nahmen auch relativ junge Patienten teil, von denen nur 25 % eine zuvor diagnostizierte HF hatten. Blutungen trugen zu mehr als 40 % zum zusammengesetzten Endpunkt bei – wahrscheinlich in beiden Gruppen in gleichem Maße -, und die Gesamtmortalität war gering.42 Wäre dies eine Studie für ein neues Medikament gewesen, wären die On-Treatment-Analysen wahrscheinlich aufgrund all ihrer Verzerrungsquellen abgelehnt worden.41 Trotz erheblicher Einschränkungen sind beide Studien für die klinische Praxis wichtig; sie ändern die aktuellen Leitlinien nicht, sondern bekräftigen sie. Sie bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit der Ablation und rechtfertigen den Einsatz dieses Verfahrens in den frühen Stadien der HF und bei Patienten, bei denen mindestens ein AAD versagt hat.

Komplexität des Vorhofflimmerns: Die Geheimnisse des gegenwärtigen Versagens und des zukünftigen Erfolgs der Rhythmuskontrolle

Die bestehenden Einschränkungen der Rhythmuskontrollstrategie bei Vorhofflimmern – unabhängig von der Methodik – sind eine Folge der Komplexität der Arrhythmie. Vorhofflimmern ist ein multifaktorielles arrhythmisches Syndrom mit einem gemeinsamen elektrischen Phänotyp. Es ist ein Marker – ein Zeuge der Krankheit und/oder ihres Schweregrads – und ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen mit kausalen Auswirkungen. Die Rhythmuskontrolle als Teil des Managements von Vorhofflimmern, das als Risikofaktor betrachtet wird, impliziert die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder deren Fortschreiten (Abbildung 1).43

Das Schlüsselelement für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern ist der Umbau des Substrats unter dem Einfluss traditioneller Risikofaktoren und unter dem Einfluss der genetischen Anfälligkeit (die Zwei-Hit-Hypothese).44 Der Umbauprozess umfasst das elektrische Substrat (Ionenkanäle), das funktionelle Substrat, das morphologische Substrat (Fibrose) und die intrazelluläre Kalziumverarbeitung (verantwortlich für getriggerte und ektopische Aktivität). Der Substratumbau und die getriggerte Aktivität, die für die Auslösung und Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern unerlässlich sind, sind die gefährdeten Ziele für eine effiziente Rhythmuskontrolle. Vorhofflimmern zeugt Vorhofflimmern“ ist eine Redewendung, die auf den durch Vorhofflimmern verursachten fibrotischen Umbau hinweist. Der Umbauprozess ist jedoch komplexer und beinhaltet, wie bereits gezeigt, den Beitrag genetischer Faktoren, des Alters und damit verbundener Krankheiten oder Risikofaktoren. Der Erfolg von Strategien, die auf die Aufrechterhaltung der SR abzielen, hängt in hohem Maße von der rechtzeitigen Intervention und dem Grad der Substratmodifikation ab (Abbildung 2).45 Die Studie Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) hat gezeigt, dass eine gezielte Therapie von Grunderkrankungen die Aufrechterhaltung der SR bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern verbessert.46

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Der fibrotische Umbau kann Mechanismen haben, die vom Vorhofflimmern unabhängig sind und ihm vorausgehen.47,48 Der Oberbegriff „atriale Kardiomyopathie“ wurde geschaffen, um das gesamte Spektrum an Prozessen zu definieren, die am atrialen Umbau beteiligt sind, einschließlich elektrischer, funktioneller, morphologischer und gerinnungsfördernder Funktionsstörungen, mit denen Vorhofflimmern einhergeht (Abbildung 3).49,50

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Sowohl bei der interventionellen als auch bei der pharmakologischen Therapie müssen die erzielten Fortschritte im Verständnis der Vorhofflimmern-Mechanismen berücksichtigt werden. Neue Angriffspunkte für AAD könnten spezifische Vorhofströme sein, die bei Vorhofflimmern umgestaltet werden, wie der ultraschnelle Kaliumstrom (IKur), der Acetylcholin-abhängige Kaliumstrom (IKAch), die Kaliumströme der TASK-Familie mit zwei Domänen (IK2P) oder die Kalzium-abhängigen Kaliumströme mit geringer Leitfähigkeit (SK).17 Es liegt auf der Hand, dass die gezielte Beeinflussung spezifischer Vorhofströme die Sicherheit von AAD erhöht und das Risiko ventrikulärer Proarrhythmien verringert.

Ein weiteres wichtiges Ziel für moderne AAD sind die Komponenten eines veränderten intrazellulären Kalzium-Handlings (Ryanodin-Rezeptoren Ry2, Ca2+-Calmodulin-abhängige Proteinkinase oder Calstabin). Andere mögliche Angriffspunkte – nicht kodierende mikroRNAs und unerwarteterweise Komponenten der Entzündungskette, wie das NLRP3-Inflammasom-System – haben kürzlich gezeigt, dass sie zum Umbau des Vorhofs beitragen. Leider klafft aus sozialen und wirtschaftlichen Gründen nach wie vor eine große Lücke zwischen dem, was wir tun können, und dem, was wir tun sollten, vor allem in Bezug auf die pharmakologische Therapie.51 Die Aussichten für die Zukunft der AAD sind in Tabelle 1 zusammengefasst.52

In der klinischen Praxis werden die pharmakologische Therapie der AAD und die Ablation oft vereinfachend als Konkurrenten betrachtet. Es sollte jedoch betont werden, dass die Ablation und die pharmakologische Therapie komplementäre Instrumente sind – beide sind zum jetzigen Zeitpunkt weit vom Ideal entfernt – und sie sollten sich parallel zum neuen Paradigma des Vorhofflimmerns entwickeln. Wie Hamlet sagte: „Es gibt mehr Dinge im Himmel und auf Erden, Horatio, als du dir in deiner Philosophie erträumst“.53