Als Bauernjunge aus dem Willamette Valley brachte Ken Kesey einen erdigen, unabhängigen Geist in die amerikanische Literaturszene und in seine selbsternannte Rolle als junger Türke der Gegenkultur der 1960er Jahre. Sein literarischer Ruf beruht auf zwei Romanen, die er beide vor seinem dreißigsten Lebensjahr schrieb. Sein Ruhm (oder seine Berühmtheit) als Ikone der Gegenkultur rührt von seiner Gruppe eigenwilliger Außenseiter her, den Merry Pranksters, die offen psychedelische Drogen konsumierten und befürworteten. Keseys Streiche machten ihn zum Objekt der Bewunderung und des Spottes, doch seine Bereitschaft, Grenzen zu überschreiten und normale Grenzen neu zu definieren, ging mit einem ernsthaften Sinn für Ziele einher.
Kesey wurde am 17. September 1935 in La Junta, Colorado, geboren. Als er elf Jahre alt war, zogen seine Eltern in die Gegend von Springfield, um eine Molkereigenossenschaft zu gründen. Im Jahr 1956 heiratete er Faye Haxby. Sie bekamen drei Kinder und zogen eine Tochter aus seiner Liaison mit Carolyn Adams auf.
Keseys kämpferische Persönlichkeit wurde während seiner Jahre an der Springfield High School und an der University of Oregon geprägt, wo er ein Champion im Ringen und Football war. Nachdem er 1957 seinen Bachelor-Abschluss in Sprach- und Kommunikationswissenschaften gemacht hatte, nahm er mit einem Woodrow-Wilson-Stipendium am Graduiertenprogramm der Stanford University für Schriftsteller teil. Dort schloss er unter der Anleitung der Schriftsteller Wallace Stegner und Malcolm Cowley eine lebenslange Freundschaft mit dem Schriftsteller Ken Babbs und nahm den Einfluss von Beat-Autoren wie Jack Kerouac in sich auf.
In Kalifornien kam Kesey mit dem elektronischen Hintergrund eines neuen kulturellen Bewusstseins in Berührung und lernte einige seiner Helden kennen, darunter den wichtigsten Neal Cassady. Ebenso wichtig war sein Job im Menlo Park Veterans Hospital, wo er als bezahlter Freiwilliger LSD und Meskalin nahm.
Kesey nutzte seine Erfahrungen im Krankenhaus, um seine Schriftstellerkarriere mit One Flew Over the Cuckoo’s Nest (1962) zu starten, das Time als Protestroman beschrieb, der Keseys „Empathie für die Sicht des Insiders auf die Welt des Outsiders“ demonstrierte. Es wurde viel über Keseys Einführung in halluzinogene Drogen geschrieben. Weniger erörtert wurde, wie der Autor die Denkprozesse der realen Vorbilder seiner Figuren studierte und sein übergeordnetes Thema fand, wie Gesellschaft und Technologie zur Unterdrückung des Einzelnen eingesetzt werden. Der Vorwurf, der Roman sei frauenfeindlich, rührt von Keseys Darstellung der sadistischen Big Nurse her, obwohl einige Kritiker entgegnen, dass sie ein Zerrbild der Frau und nicht deren Repräsentantin sein soll.
Kirk Douglas kaufte die Bühnenrechte an dem Roman und spielte die Hauptrolle des Randle Patrick McMurphy während einer kurzen Aufführung am Broadway. Die Filmversion mit Jack Nicholson in der Rolle des McMurphy wurde 1975 veröffentlicht. Kesey, der als Drehbuchautor für den Film engagiert und dann gefeuert wurde, klagte wegen Vertragsbruchs und erhielt eine kleine außergerichtliche Einigung.
Für die Arbeit an seinem zweiten Roman, Sometimes a Great Notion (1964), zog Kesey von seiner Ranch in Nordkalifornien in die Küstenstadt Florence, Oregon, um das Holzfällerland von Oregon zu erforschen. In seinen Notizen für den Roman fasste er dessen Richtung zusammen: „Ein Mann lernt zu spät im Leben, was er zu bieten hat und wie man es richtig anbietet.“ Kesey sprach über Henry Stamper, den unnachgiebigen Patriarchen seiner fiktiven Holzfällerfamilie, der lieber im Kampf gegen den reißenden Strom stirbt, als ihm nachzugeben. Der Roman gehört zu den vollendeten Werken der Fiktion über den Pazifischen Nordwesten. Die Produktionsfirma von Paul Newman brachte 1970 die Filmversion mit Newman und Henry Fonda in den Hauptrollen heraus.
Um die Veröffentlichung des Romans zu feiern, fuhren Kesey und die Merry Pranksters in einem Schulbus, der mit Day-Glo-Farben geschmückt war, von Oregon nach New York City. Während dieser Odyssee drehten sie mehr als vierzig Stunden Film, um The Movie zu erstellen, der später auf Veranstaltungen gezeigt wurde, die als Acid Tests bezeichnet wurden. Die Reise markierte einen Wendepunkt für Kesey, der sich bewusst dafür entschieden hatte, „ein anderes Kostüm anzuziehen“, d. h. sich vom Schreiben als Ausdruck seiner Werte und Ideen zu lösen oder zumindest darüber hinauszugehen.
Zurück in Kalifornien wurde Kesey zweimal wegen Marihuanabesitzes verhaftet und verbüßte etwa fünf Monate lang seine Strafe. Nach seiner Entlassung im Jahr 1967 zog er sich bewusst aus Kalifornien auf eine 75 Hektar große Farm in Pleasant Hill (Lane County) zurück, sein ständiger Wohnsitz. Von dort aus unterstützte er die aufkeimenden Bemühungen des Bundesstaates, das Wachstum durch eine umfassende Flächennutzungsplanung zu kontrollieren. Er war immer noch ein Bilderstürmer, aber eine ältere und weisere Version seines Prankster-Ichs. Er ignorierte die Aufforderungen, an Woodstock teilzunehmen.
Keseys schriftstellerische Tätigkeit nahm mehr ab als zu, während er seine Kinder aufzog und das Land bearbeitete. Dennoch schrieb er Beiträge für renommierte Zeitschriften, initiierte Buchprojekte über die Zeit der Prankster und gründete eine kurzlebige Literaturzeitschrift, Spit in the Ocean. Außerdem schrieb er drei Theaterstücke und zwei Kinderbücher und gab 1971 die Beilage zu The Whole Earth Catalogue heraus.
Im Jahr 1984 kam Keseys Sohn Jed, ein Mitglied des Ringerteams der Universität von Oregon, ums Leben, als der Wagen, in dem das Team unterwegs war, von der Straße abkam. Kesey warf der Schule und dem Staat vor, den Wagen nicht angemessen ausgestattet zu haben, und spendete dem Team ein neues Fahrzeug.
1987-1988 leitete Kesey eine Klasse für kreatives Schreiben an der Universität von Oregon, in der seine Studenten mit ihm an einem Gruppenroman, Caverns (1989), arbeiteten, den er unter dem Pseudonym O.U. Levon schrieb. „Eines der Probleme“, so sagte er später, „war, dass die Studenten ständig nach Antworten auf symbolische Rätsel suchten und glaubten, dass die moderne Belletristik ihnen die Antwort liefern sollte. Die Antwort ist nie die Antwort. Was wirklich interessant ist, ist das Rätsel.“
1992 veröffentlichte Kesey zwei weniger bekannte Romane, Sailor Song und Last Go-Round: A Dime Western, eine fiktive Nachstellung des Pendleton Round-Up von 1911, die er zusammen mit Ken Babbs geschrieben hat.
Kesey starb am 10. November 2001 in Eugene. Dort erinnert eine lebensgroße Skulptur an ihn, die ihn mit seinem Markenzeichen, der Wandermütze, zeigt, wie er drei Kindern vorliest.
Die Familie Kesey restauriert den Further, den vielleicht berühmtesten Schulbus der Geschichte, und plant, ihn als Wanderausstellung in Museen zu verwenden. Keseys Nachlass wird derzeit an der Universität von Oregon aufbewahrt.