Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Skelettmuskulatur
Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen als Folge von Myoglobinurie wurden mit Pravastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Eine Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse sein. Bei solchen Patienten ist eine engmaschige Überwachung auf Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur erforderlich.
Bei mit Pravastatin behandelten Patienten wurde auch über unkomplizierte Myalgien berichtet. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte auf mehr als das 10-fache der oberen Normgrenze (ULN), trat in klinischen Studien mit Pravastatin selten auf (< 0,1 %). Eine Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelzittern oder -schwäche und/oder deutlich erhöhten CPK-Werten in Betracht gezogen werden. Zu den prädisponierenden Faktoren gehören fortgeschrittenes Alter (> 65), unkontrollierte Hypothyreose und Niereninsuffizienz. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche umgehend zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden. Die Pravastatin-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Werte auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Pravastatin-Therapie sollte auch vorübergehend bei Patienten unterbrochen werden, die sich in einem akuten oder schwerwiegenden Zustand befinden, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert, z. B., Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Traumata, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- oder Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Epilepsie.
Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit Erythromycin, Cyclosporin, Niacin oder Fibraten erhöht. In drei Berichten über insgesamt 100 Posttransplantationspatienten (24 Nieren- und 76 Herzpatienten), die bis zu 2 Jahre lang gleichzeitig mit Pravastatin 10 bis 40 mg und Cyclosporin behandelt wurden, wurden jedoch weder Myopathien noch signifikante Erhöhungen der CPK-Werte beobachtet. Einige dieser Patienten erhielten gleichzeitig auch andere immunsuppressive Therapien. In klinischen Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit Pravastatin und Niacin behandelt wurden, gab es keine Berichte über Myopathie. Auch in einer Studie zur Kombination von Pravastatin (40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) wurde nicht über Myopathie berichtet, obwohl 4 von 75 Patienten, die die Kombination erhielten, deutliche CPK-Erhöhungen aufwiesen, gegenüber 1 von 73 Patienten, die Placebo erhielten. Es gab einen Trend zu häufigeren CPK-Erhöhungen und Patientenabbrüchen aufgrund von muskuloskelettalen Symptomen in der Gruppe, die eine kombinierte Behandlung erhielt, im Vergleich zu den Gruppen, die Placebo, Gemfibrozil oder Pravastatin-Monotherapie erhielten. Die alleinige Anwendung von Fibraten kann gelegentlich mit Myopathie verbunden sein. Der Nutzen einer weiteren Veränderung der Lipidwerte durch die kombinierte Anwendung von Pravastatin-Natrium mit Fibraten sollte sorgfältig gegen die möglichen Risiken dieser Kombination abgewogen werden.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Pravastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Pravastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Leber
Statine, wie auch einige andere lipidsenkende Therapien, wurden mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. In drei langfristigen (4,8 bis 5,9 Jahre), placebokontrollierten klinischen Studien (WOS, LIPID, CARE) wurden 19.592 Probanden (19.768 randomisiert) mit Pravastatin oder Placebo behandelt. In einer Analyse der Serumtransaminasenwerte (ALT, AST) wurde die Häufigkeit deutlicher Anomalien zwischen der Pravastatin- und der Placebogruppe verglichen; eine deutliche Anomalie war definiert als ein Testwert nach der Behandlung, der mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts der Norm bei Probanden betrug, deren Werte vor der Behandlung kleiner oder gleich dem oberen Grenzwert der Norm waren, oder das Vierfache des Wertes vor der Behandlung bei Probanden, deren Werte vor der Behandlung größer als der obere Grenzwert der Norm, aber kleiner als das 1,5-fache des oberen Grenzwerts der Norm waren. Ausgeprägte Anomalien von ALT oder AST traten in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlich geringer Häufigkeit (≤ 1,2 %) auf. Insgesamt zeigten die Erfahrungen aus klinischen Studien, dass die während der Pravastatin-Therapie beobachteten Leberfunktionsstörungen in der Regel asymptomatisch waren, nicht mit Cholestase einhergingen und offenbar nicht mit der Behandlungsdauer zusammenhingen. In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 320 Patienten wurden Probanden mit einer chronischen (> 6 Monate) stabilen Lebererkrankung, die in erster Linie auf Hepatitis C oder eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung zurückzuführen war, bis zu 9 Monate lang mit 80 mg Pravastatin oder Placebo behandelt. Der primäre Sicherheitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit mindestens einem ALT-Wert ≥ dem 2-fachen des oberen Grenzwerts für normale ALT-Werte (≤ oberer Grenzwert) zu Studienbeginn oder einer Verdoppelung des ALT-Wertes zu Studienbeginn bei Probanden mit erhöhtem ALT-Wert (> oberer Grenzwert) zu Studienbeginn. In Woche 36 erreichten 12 von 160 (7,5 %) der mit Pravastatin behandelten Probanden den vordefinierten Sicherheits-ALT-Endpunkt, verglichen mit 20 von 160 (12,5 %) der mit Placebo behandelten Probanden. Die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Sicherheit der Leberwerte sind begrenzt, da die Studie nicht groß genug war, um eine Ähnlichkeit zwischen den Gruppen (mit 95%iger Sicherheit) in Bezug auf die Raten der ALT-Erhöhung festzustellen.
Es wird empfohlen, Leberfunktionstests vor Beginn der Therapie und bei klinischer Indikation durchzuführen.
Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte anhaltende Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Pravastatin. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Pravastatin an Patienten, die erst kürzlich (< 6 Monate) an einer Lebererkrankung erkrankt sind, Anzeichen aufweisen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten (z. B. ungeklärte Aminotransferase-Erhöhungen, Gelbsucht), oder die stark alkoholabhängig sind.
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über tödliches und nicht-tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Pravastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Pravastatin-Natrium eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, ist die Therapie sofort zu unterbrechen. Wenn keine andere Ursache gefunden wird, darf die Behandlung mit Pravastatin-Natrium nicht wieder aufgenommen werden.
Endokrine Funktion
Statine greifen in die Cholesterinsynthese ein und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel, so dass sie theoretisch die Produktion von Steroidhormonen in der Nebenniere oder den Keimdrüsen dämpfen könnten. Die Ergebnisse klinischer Studien mit Pravastatin bei Männern und Frauen nach der Menopause waren in Bezug auf mögliche Auswirkungen des Medikaments auf den basalen Steroidhormonspiegel uneinheitlich. In einer Studie mit 21 Männern war die mittlere Testosteronantwort auf humanes Choriongonadotropin nach 16 Wochen Behandlung mit 40 mg Pravastatin signifikant reduziert (p < 0,004). Der Prozentsatz der Patienten, die einen Anstieg des Plasmatestosterons um ≥ 50 % nach Stimulation mit humanem Choriongonadotropin zeigten, änderte sich jedoch nach der Therapie bei diesen Patienten nicht signifikant. Die Auswirkungen von Statinen auf die Spermatogenese und die Fruchtbarkeit sind nicht an einer ausreichenden Zahl von Patienten untersucht worden. Die Auswirkungen von Pravastatin auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei prämenopausalen Frauen sind, wenn überhaupt, unbekannt. Mit Pravastatin behandelte Patientinnen, die klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion aufweisen, sollten entsprechend untersucht werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn ein Statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels an Patienten verabreicht wird, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten (z. B., Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin) erhalten, die den Spiegel oder die Aktivität von Steroidhormonen vermindern können.
In einer placebokontrollierten Studie mit 214 pädiatrischen Patienten mit HeFH, von denen 106 2 Jahre lang mit Pravastatin (20 mg bei den Kindern im Alter von 8 bis 13 Jahren und 40 mg bei den Jugendlichen im Alter von 14 bis 18 Jahren) behandelt wurden, wurden keine nachweisbaren Unterschiede bei einem der endokrinen Parameter (ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Estradiol oder Testosteron) im Vergleich zu Placebo festgestellt. Es wurden keine nachweisbaren Unterschiede bei der Veränderung von Größe und Gewicht, dem Hodenvolumen oder dem Tanner-Score im Vergleich zu Placebo festgestellt.