Polyglanduläres Autoimmun-Syndrom Typ 1 oder Autoimmune Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermale Dystrophie (APECED) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die Zerstörung von endokrinem Gewebe gekennzeichnet ist, chronische mukokutane Candidiasis und zusätzliche ektodermale Störungen.
Beschreibung
Die klinische Diagnose von APECED basiert auf dem Vorhandensein von mindestens zwei der drei folgenden Diagnosekriterien:
- chronische mukokutane Candidiasis,
- chronischer Hypoparathyreoidismus und
- autoimmune Nebenniereninsuffizienz
Die Patienten entwickeln jedoch oft auch andere Krankheiten, wie: Hypogonadismus, Alopezie, chronische Hepatitis, chronische atrophische Gastritis, ernikiöse Anämie, Vitiligo, Malabsorption, Hypothyreose, Keratokonjunktivitis, Hypophysitis und IMDM.
APECED ist durch einen autosomal rezessiven Erbgang gekennzeichnet. APECED wird durch Mutationen im AIRE-Gen verursacht, das für das AIRE-Protein kodiert. Das Protein fungiert wahrscheinlich als Transkriptionsfaktor.
Symptome
- Die chronische mukokutane Candidose (CMC) ist in der Regel das erste und häufigste Symptom von APECED. Daher müssen das Immunsystem und die endokrinen Funktionen bei allen Patienten und insbesondere bei Kindern mit CMC untersucht werden. Die CMC bei APECED-Patienten ist in der Regel mild; in den meisten Fällen ist sie chronisch. Sie tritt bei 73-100 Prozent der APECED-Patienten auf. Sie befällt typischerweise die Haut, sehr häufig aber auch Nägel, Mund, Vagina, Speiseröhre und Darm.
- Die erste endokrine Erkrankung bei APECED-Patienten ist die Hypoparathyreose (HP). HP tritt bei 76-93 Prozent der APECED-Patienten auf.
- Die autoimmune Addison-Krankheit (AAD) betrifft 72-100 Prozent der APECED-Patienten. Immer noch sterben viele von ihnen an einer unerkannten oder zu spät diagnostizierten AAD, so dass eine regelmäßige Nachsorge für Kinder mit Verdacht auf APECED (mit CMC oder/und HP) notwendig ist.
- 17-50 Prozent der Patienten mit APECED haben einen hypergonadotrophen Hypogonadismus (bis zu 72 Prozent der Frauen).
- Die Häufigkeit von Alopezie bei APECED-Patienten beträgt 29-40 Prozent. Alopezie kann nicht nur Haare, sondern auch Augenbrauen, Wimpern, Achsel- und Schamhaare betreffen.
- Ektodermale Dystrophie betrifft Nägel, Zahnschmelz und Trommelfelle.
Diagnose
Die Entdeckung des AIRE-Proteins ermöglicht eine genaue Diagnose von APECED, ist aber nicht routinemäßig verfügbar. Daher ist die Diagnose klinisch, basierend auf dem oben genannten Diagnosekriterium. Ein Verdacht auf APECED sollte bei Kindern mit CMC oder primärer HP geäußert werden.
Inzidenz
APECED ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:100.000. Häufiger ist sie bei Finnen (1:25.000), Sarden (1:14.000) und iranischen Juden (1:6.500 bis 1:9.000). Die Krankheit beginnt in der Regel in der frühen Kindheit, aber neue Symptome können sich im Laufe des Lebens entwickeln. Sie betrifft beide Geschlechter gleichermaßen.
Behandlung
Hormonersatztherapie. Die Behandlung von CMC bei A ist schwierig. Gute Ergebnisse wurden nach dem Einsatz von Ketoconazol berichtet. Dieses Imidazol-Derivat hemmt jedoch die Biosynthese von Kortisol und Testosteron. Bei der Behandlung von APECED-Patienten ist daher Vorsicht geboten. Selbst eine niedrige Dosis von Ketoconasol kann die Nebennierenfunktion von Patienten mit einer begrenzten Hypophysen-Nebennieren-Reserve verschlechtern. Die chronische Hepatitis und einige wenige Fälle von Darmfunktionsstörungen sind die einzigen Komponenten der APS-1, die regelmäßig mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt werden. Typischerweise werden Prednison, Azathioprin und Cyclosporin A eingesetzt.
Pathogenese
APECED nimmt unter den Autoimmunerkrankungen eine Sonderstellung ein, da es die einzige bekannte monogenetische Autoimmunerkrankung mit vollständiger Genpenetration ist.
Das AIRE-Gen (Autoimmunregulator) ist 13 kb lang und hat 14 Exons. Das von diesem Gen kodierte Hauptprotein enthält 545 Aminosäuren und wurde AIRE-Protein genannt. Das AIRE-Protein scheint in erster Linie als Transkriptionsaktivator zu fungieren und könnte die Autoimmunität kontrollieren, indem es die ektopische Expression von Antigenen, die auf das periphere Gewebe beschränkt sind, in medullären Epithelzellen des Thymus fördert. Auch wenn der Zusammenhang zwischen dem AIRE-Gen und APECED eindeutig ist, können auch andere Faktoren eine Rolle für den Phänotyp eines Patienten spielen. Die HLA-II-Klasse, der CTLA-4-Polymorphismus und die APECED-Assoziation wurden von der jüngsten Forschung vorgeschlagen, die auch mehrere Beispiele für ein dominantes Verhalten von AIRE-Mutationen gefunden hat.
Nachfolgend die Indizien und indirekten Beweise dafür, dass es sich bei APECED um eine Autoimmunerkrankung handelt:
Indizien:
- Die Komponenten der APECED sind typische autoimmune organspezifische Erkrankungen – Hypoparathyreose, Morbus Addison, Schilddrüsenerkrankungen und Alopezie. Es ist jedoch noch nicht geklärt, warum APECED-Patienten eine so hohe Inzidenz von CMC aufweisen (nahezu 100 Prozent).
- Viele Serum-Autoantikörper sind bei APECED-Patienten vorhanden.
- HLA-Assoziation. Kürzlich wurde festgestellt, dass der APECED-Phänotyp mit HLA II assoziiert ist. Die Phänotypen unterscheiden sich zwischen Patienten mit denselben AIRE-Mutationen, sogar innerhalb einer Familie. Die HLA-II-Klasse scheint einer der Faktoren zu sein, die zu diesen Unterschieden beitragen. Bei APECED gelten die gleichen Risiko- und Schutzfaktoren für HLA II wie bei einzelnen organspezifischen Autoimmunerkrankungen. Die Addison-Krankheit ist positiv mit dem DRB1*03-Allel assoziiert, das auch bei Patienten mit Addison-Krankheit ohne APECED häufiger vorkommt. Alopezie ist stark positiv mit DRB1*04 und DRB1*0302 assoziiert. DRB1*04 ist auch stärker mit Alopecia totalis und universalis verbunden. Der häufigste schützende Haplotyp für Typ-1-Diabetes – DRB1*15-DQB1*0602 – erwies sich bei APECED-Patienten ebenfalls als schützend für Diabetes. Allerdings war die HLA-Assoziation bei APECED schwächer als bei den wichtigsten Autoimmunkrankheiten.
Indirekte Beweise:
- AIRE-Knockout-Mäuse wurden 2002 von zwei Gruppen hergestellt. Ein hoher Prozentsatz der Mäuse war unfruchtbar. Sie entwickelten mehrere Autoantikörper, periportale Lymphozyteninfiltration und Lymphozyteninfiltration in anderen Organen. Im Gegensatz zur menschlichen Krankheit entwickelten die Mäuse keine Schäden an den endokrinen Organen.
In einem Übertragungsexperiment entwickelten die Empfänger Lymphozyteninfiltrate in mehreren Organen, die denen ähnelten, die bei AIRE-KO-Mäusen gefunden wurden.