Zwei Arten von Klappenprothesen werden für Herzklappenersatzoperationen verwendet – mechanische oder bioprothetische. Mechanische Klappen sind langfristig haltbar, erfordern aber eine lebenslange Antikoagulation, die das Risiko von Thrombosen, Thromboembolien oder spontanen Blutungen birgt. Sie sind daher nicht ideal, insbesondere bei jungen Patienten (verletzungsanfällig, menstruierend oder schwanger) und bei Patienten in Entwicklungsländern, bei denen eine strenge Überwachung der Antikoagulation schwierig sein kann.
Bioprothetische Herzklappen (BHVs) werden aus Schweineklappen oder Rinderherzklappen hergestellt, die mit Glutaraldehyd konserviert werden. Patienten mit BHVs benötigen keine Antikoagulation, aber es kann zu einer Verschlechterung der Klappenstruktur kommen, insbesondere bei jüngeren Patienten, so dass ein Klappenersatz erforderlich wird, der mit einem höheren Sterblichkeitsrisiko verbunden ist.
Die Mehrheit der geschätzten 275.000 bis 370.000 jährlichen Klappenersatzoperationen wird bei älteren Patienten in den Industrieländern durchgeführt1. Weltweit gibt es jedoch schätzungsweise 15 Millionen Patienten mit rheumatischen Herzerkrankungen, meist junge Menschen in den Entwicklungsländern, mit mindestens 280.000 neuen Fällen pro Jahr2. Nur etwa 7-8 Prozent der chinesischen und indischen Bevölkerung haben Zugang zu herzchirurgischen Eingriffen1,3, aber die Nachfrage wird wahrscheinlich deutlich steigen, da die Volkswirtschaften dieser Länder wachsen und die Technologie sich weiterentwickelt, so dass der Herzklappenersatz immer einfacher wird. So wird beispielsweise der perkutane Transkatheter-Klappenersatz (bei dem BHVs verwendet werden) derzeit bei älteren Patienten durchgeführt, die für eine herkömmliche Operation am offenen Herzen zu krank sind4, dürfte aber die Intensität der erforderlichen postoperativen Betreuung minimieren, so dass er möglicherweise für Patienten weltweit geeignet ist. Somit besteht ein riesiger potenzieller „Markt“ für den Ersatz von BHVs.
Die Verschlechterung der Klappenstruktur oder das Versagen von BHVs ist altersabhängig, wobei <10 Prozent der Patienten >65 Jahre alt sind, aber fast durchgängig innerhalb von 5 Jahren bei Patienten <35 Jahre alt versagen5. Die Verkalkung des BHV ist höchstwahrscheinlich das Ergebnis einer Kombination aus chemischen Prozessen im Zusammenhang mit der Glutaraldehyd-Fixierung und einer Immunreaktion auf das Xenotransplantat (sowohl humoral als auch zellulär)6. Der wahrscheinliche Grund dafür, dass junge Patienten eine derart aggressive Zerstörung eines BHV zeigen, ist eine erhöhte Immunkompetenz und ein erhöhter Kalziumstoffwechsel.
Die gescheiterten Klappen zeigen Anzeichen von Entzündung (Makrophagen- und mononukleare Zellinfiltration) und Thrombose (Thrombozyten- und Fibrinablagerungen)7, histopathologische Merkmale, die denen ähneln, die bei experimentellen Xenotransplantationen von lebendem Gewebe/Organ zu beobachten sind. Die Fortschritte auf dem Gebiet der experimentellen Xenotransplantation von Organen können daher für die Entwicklung langlebigerer BHVs, insbesondere für junge Patienten, genutzt werden.
Bei der Kombination aus Schwein und menschlichem Xenotransplantat ist das Galaktose-α1,3-Galaktose (Gal)-Antigen (das in den meisten Schweinegeweben vorhanden ist) das Hauptziel für menschliche Antikörper gegen Schweine8. Diese Antigen-Antikörper-Reaktion wurde von mehreren Gruppen mit der Verkalkung und dem Versagen von BHVs in Verbindung gebracht9,10. Dieses Problem kann zumindest teilweise gelöst werden, wenn BHV aus gentechnisch veränderten Schweinen hergestellt werden, die als Quelle für Organe für die Xenotransplantation entwickelt wurden.
α1,3-Galaktosyltransferase-Gen-Knockout-Schweine (GTKO) (die keine Gal-Antigene exprimieren) wurden mit Schweinen gekreuzt, die transgene menschliche komplementregulierende Proteine (z. B. CD46 CD55) tragen und bekanntermaßen resistent gegen durch menschliches Komplement vermittelte Verletzungen sind. In Kürze werden GTKO-Schweine verfügbar sein, die menschliche „entzündungshemmende“ oder „antithrombotische“ Gene exprimieren, die beide einen weiteren Schutz für ein BHV vor den menschlichen Entzündungs- und Immunreaktionen bieten können.
Wenn BHVs so gestaltet werden könnten, dass sie bei jungen Patienten und bei Patienten, bei denen eine langfristige Antikoagulation kontraindiziert ist, ein längeres Überleben ermöglichen, würde es wahrscheinlich zu einem weltweiten Paradigmenwechsel beim Klappenersatz kommen. Die für die Herstellung von BHVs erforderlichen Rohstoffe (z. B. Klappen oder Herzbeutelgewebe von nicht veränderten Wildschweinen oder Kühen) können zu minimalen Kosten von Schlachthöfen bezogen werden. Die Kosten für Klappen von gentechnisch veränderten Schweinen wären zweifellos wesentlich höher (würden aber mit der Vergrößerung der Zuchtherden deutlich sinken). In Anbetracht der Patientengruppe, die am meisten von verbesserten BHV profitieren könnte, d. h. junge Menschen, insbesondere in Entwicklungsländern, in denen die Häufigkeit rheumatischer Herzerkrankungen nach wie vor hoch ist, sind die Kosten für die BHV ein wichtiger Faktor. Vielleicht haben sich die Unternehmen, die in diesem Bereich tätig sind, bisher nicht für die Erforschung gentechnisch veränderter Schweine als künftige Quelle für Herzklappen oder Herzbeutel interessiert. Ein innovativer Ansatz von Unternehmern in Ländern wie China und Indien in Verbindung mit dem zunehmenden Zugang zu gentechnisch veränderten Schweinebeständen sollte dieses Dilemma lösen.