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DISKUSSION

In dieser Studie zeigten die LEV-Serumspiegel (Nicht-Trog) eine vernachlässigbare negative Korrelation mit der pro Kilogramm (kg) Körpergewicht verabreichten LEV-Dosis. Mathew et al. (n = 69) ermittelten eine vernachlässigbare positive Korrelation (r = 0,29), während May et al. (n = 297) eine mäßig positive Korrelation (r = 0,67) zwischen der LEV-Trogkonzentration im Serum und der Dosis pro kg Körpergewicht ermittelten. Obwohl es eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und den LEV-Trokken-Serumspiegeln über einen Dosisbereich von 500-5000 mg gibt, haben einige Studien darauf hingewiesen, dass die LEV-Serumspiegel durch eine Reihe von Parametern wie Alter, Körpergewicht, Komedikation, Leber- oder Niereninsuffizienz beeinflusst werden können. Darüber hinaus hängen die LEV-Konzentrationen vom Zeitintervall seit der letzten Einnahme ab, und aufgrund der kurzen Halbwertszeit (6-8 Stunden) sind im Laufe des Tages große Schwankungen zu erwarten; daher konnten die LEV-Serumspiegel nicht gut mit der Dosis korreliert werden.

Die LEV-Serumspiegel wiesen eine vernachlässigbare positive Korrelation mit dem Alter der Patienten auf, wie auch von Mathew et al. in ihrer Studie festgestellt wurde (r = 0,19). Ältere Patienten wiesen im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere LEV-Serumspiegel auf. Dies steht im Zusammenhang mit einer von May et al. durchgeführten Studie, wonach ältere Patienten eine niedrigere LEV-Dosis pro Körpergewicht benötigen als junge Erwachsene, um vergleichbare LEV-Spiegel zu erreichen. Man kam zu dem Schluss, dass ältere Erwachsene eine geringere Clearance (CL) haben als jüngere Erwachsene und daher eine durchschnittlich 40 % niedrigere LEV-Dosis benötigen, um den gleichen Serumspiegel zu erreichen. Das Alter wirkt sich am stärksten auf die scheinbare Clearance von LEV aus, die bei älteren Menschen im Vergleich zu Erwachsenen um 40 % geringer ist. Dieser Unterschied in der Serumkonzentration von LEV kann auf den Unterschied in der Clearance-Rate des Arzneimittels aus der Niere mit dem Alter zurückzuführen sein.

Drei Studien, die zur Korrelation von LEV-Serumspiegeln mit dem Geschlecht durchgeführt wurden, kamen zu dem Schluss, dass das Geschlecht keine signifikante Auswirkung auf die Serumspiegel und/oder die Clearance von LEV hat, aber eine andere Studie ergab, dass Frauen eine 12 % höhere LEV-Exposition hatten als Männer. In der vorliegenden Studie konnten nur zwei Patienten (ein Mann und eine Frau) miteinander verglichen werden, da die Blutproben für sie im gleichen zeitlichen Abstand (3,5 Stunden) entnommen wurden, wobei die weibliche Patientin eine höhere LEV-Konzentration aufwies als der männliche Patient. Dies könnte auf die Unterschiede im Körpergewicht zwischen den beiden Geschlechtern zurückzuführen sein (Männer sind schwerer), aber aufgrund der begrenzten Anzahl von Vergleichspersonen konnten keine signifikanten Schlussfolgerungen in Bezug auf die Auswirkung des Geschlechts auf den LEV-Serumspiegel gezogen werden. Radtke zeigte in seiner Studie (n = 391), dass etwaige Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern (falls vorhanden) wahrscheinlich mit dem unterschiedlichen Körpergewicht der beiden Geschlechter zusammenhängen und keine Unterschiede aufweisen, wenn sie für das Körpergewicht normalisiert werden.

Nach Pigeolet et al. (n = 524) hat das Körpergewicht einen statistisch signifikanten Einfluss auf die scheinbare Plasmaclearance von LEV und sein Verteilungsvolumen. Eine Verringerung des Körpergewichts von 70 kg auf 40 kg erhöhte die LEV-Exposition um 16 %. Auch in dieser Studie waren die Serumspiegel bei Patienten mit einem Gewicht von ≤60 kg höher als bei Patienten mit einem Gewicht von >60 kg, und die Korrelation zwischen den LEV-Serumspiegeln und dem Körpergewicht war im Gegensatz zu der von Mathew et al. festgestellten Korrelation (r = 0.12)

In einer Studie (n = 24) wurde festgestellt, dass alle pharmakokinetischen Parameter sowohl der oralen als auch der flüssigen Formulierung von LEV bioäquivalent waren und daher keine Dosisanpassung erforderlich ist, wenn ein Patient von einer Formulierung auf eine andere umgestellt wird. In dieser Studie nahmen alle Patienten bis auf zwei orale Tabletten ein. Der einzige Patient, der einen Sirup einnahm, war älter (73 Jahre) und wies eine höhere Konzentration von LEV auf, was auf das Alter zurückzuführen sein könnte. Andererseits wies ein anderer Patient (65 Jahre), der eine intravenöse Injektion erhielt, eine hohe Konzentration auf, was ebenfalls auf das Alter oder eine höhere Dosis zurückzuführen sein könnte. Daher konnte keine eindeutige Schlussfolgerung über die Auswirkung der Formulierungen auf die Serumkonzentration von LEV gezogen werden.

Alle Patienten zeigten Compliance mit der Arzneimitteltherapie, da sie nachweisbare LEV-Konzentrationen in ihrem Serum aufwiesen, aber sie hielten sich möglicherweise nicht strikt an den Dosierungsplan, da diese Konzentrationen in unterschiedlichen Zeitabständen von der Arzneimitteleinnahme und der Blutprobenentnahme gemessen wurden und mit einer Spanne von 0,4-102,2 µg/ml stark variierten. Die Werte am unteren Rand dieses Bereichs liegen deutlich unter dem in den westlichen Studien ermittelten unteren Trogbereich von LEV (vor der geplanten nächsten Dosis) (12 µg/ml), während die Patienten dennoch eine Verbesserung ihrer Anfallshäufigkeit zeigten.

Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem klinischen Ansprechen bei unseren Patienten und der Serumkonzentration von LEV beobachtet. Dies war ähnlich wie in der von Sheinberg et al. durchgeführten Studie (n = 50), in der bei 95 % der Patienten eine Verringerung der Anfallshäufigkeit um mehr als 50 % festgestellt wurde; nur bei einem Patienten nahm die Anfallshäufigkeit zu, und bei zwei Patienten blieb die Anfallshäufigkeit nach Beginn der LEV-Behandlung unverändert.

Die gleichzeitige Verabreichung von enzyminduzierenden AEDs verringerte die Serumkonzentration von LEV im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung von neutralen AEDs, während die gleichzeitige Verabreichung von VA die LEV-Konzentration erhöhte. Die Abnahme der LEV-Serumspiegel ist auf die Erhöhung der Clearance (CL/F) durch die gleichzeitige Verabreichung von enzyminduzierenden AEDs zurückzuführen, die eine induzierbare Wirkung auf die am LEV-Stoffwechsel beteiligten Enzyme (Plasmaesterasen, Hydrolasen) haben. Andererseits ist eine Fettzunahme, die mit einem erhöhten Nahrungsmittelkonsum einhergeht, eine bekannte unerwünschte Wirkung von VA. Der Anstieg der LEV-Serumspiegel unter VA ist auf eine Veränderung der Wasserzusammensetzung des Körpers zurückzuführen, da sich LEV in Wasser auflöst. Das Verteilungsvolumen (V/F) von LEV wird durch VA verringert.

Hirsch et al. (n = 629) zeigten, dass Schläfrigkeit und psychiatrische/verhaltensbezogene Wirkungen die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von LEV waren. Sheinberg et al. stellten fest, dass es keinen Zusammenhang zwischen den Serumkonzentrationen von LEV und unerwünschten Ereignissen gab. Auch in dieser Studie stellten wir fest, dass die häufigsten unerwünschten Wirkungen Somnolenz und Aggressivität waren und dass sie nicht mit den Serumkonzentrationen von LEV korreliert werden konnten.

Kein Patient zeigte Anzeichen einer Toxizität wie Psychose oder Suizidalität. In der Literatur gibt es keinen Grenzwert für die LEV-Serumkonzentration, oberhalb dessen Toxizität auftritt. Nur bei drei Patienten lagen die LEV-Serumspiegel über der oberen Grenze des therapeutischen Trogbereichs (46 µg/ml). Da diese Werte im Abstand von 3 Stunden (87,1 µg/ml), 3,5 Stunden (73,6 µg/ml) und 14 Stunden (102,2 µg/ml) zwischen der Einnahme des Medikaments und der Blutentnahme ermittelt wurden, lassen sie auch sonst nicht auf toxische Werte schließen.