Vor einem Jahrhundert war die Syphilis in Europa eine große Gefahr für die öffentliche Gesundheit. Doch in den 1920er Jahren verbesserte sich die Situation dramatisch durch die erfolgreiche Einführung der ersten antibakteriellen Medikamente zur Bekämpfung der Krankheit. Diese Therapien waren das Ergebnis der Forschungen von Paul Ehrlich (Zusatzinformation S1 (Kasten)), der vor 100 Jahren (zusammen mit Elie Metchnikoff) den Nobelpreis für seine Arbeiten zur Immunität erhielt. Angesichts dieses hundertjährigen Jubiläums und der gegenwärtigen Stagnation der antibakteriellen Pipelines scheint es an der Zeit, über die bahnbrechenden Beiträge Ehrlichs zur Geburt der Chemotherapie nachzudenken (siehe Ref. 1 für weitere Informationen).
Ehrlichs Forschungskarriere begann mit der selektiven Zellfärbung mit Farbstoffen, die es ihm ermöglichte, Mastzellen und die verschiedenen Arten von Granulozyten zu identifizieren. Diese Studien brachten ihn dazu, das Konzept der Moleküle zu formulieren, die spezifisch an Zellrezeptoren binden; wie ein Schlüssel, der nur das Schloss öffnen kann, für das er gemacht wurde. In Ehrlichs geliebter lateinischer Terminologie: Corpora non agunt nisi fixata (Wirkstoffe wirken nur, wenn sie gebunden sind). Das Schlüssel-Schloss-Prinzip führte zur Seitenkettentheorie der Antikörperbildung, die zu einem Eckpfeiler der neu entstehenden Disziplin der Immunologie wurde, was durch den Nobelpreis anerkannt wurde.
Dann beschloss Ehrlich, sich erneut mit kleinen Molekülen zu befassen, nun mit dem Ziel, eine magische Kugel oder therapia sterilisans magna (große sterilisierende Therapie) zu finden, um mikrobielle Krankheitserreger abzutöten. Während seiner Arbeit mit Farbstoffen hatte Ehrlich die Wirkung von Methylenblau auf Malaria-Plasmodien getestet, und so suchte er zunächst nach Medikamenten gegen Parasiten. Zusammen mit seinem Doktorvater Shiga wählte er afrikanische Trypanosomen als Ziel und Trypanrot als Wirkstoff aus und erbrachte 1904 den Beweis für das Prinzip. Er stellte auch das erste Beispiel für das Auftreten von Resistenzen gegen die Chemotherapie fest.
Ehrlich wandte sich als Nächstes Atoxyl zu, einer Arsenverbindung, die bereits zur Behandlung der Schlafkrankheit in Afrika eingesetzt worden war, die jedoch als unerträgliche Nebenwirkung Erblindung zur Folge hatte. Ehrlich erkannte jedoch das Potenzial chemischer Modifikationen von Atoxyl, um seine Sicherheit zu verbessern.
Schaudinn und Hoffmann hatten 1905 den Erreger der Syphilis identifiziert, der heute als Treponema pallidum bekannt ist, und, was wichtig ist, Uhlenhuth und Salmon hatten zuvor berichtet, dass Atoxyl nicht nur gegen Trypanosomen, sondern auch gegen Spirochäten von Hühnern wirksam ist. Ehrlich leitete die Chemiker des Georg-Speyer-Haus-Instituts in Frankfurt an, Atoxyl-Derivate zu synthetisieren, um sie in einem Hochdurchsatzsystem im benachbarten Institut für Experimentelle Therapie, das er ebenfalls leitete, sowohl auf antimikrobielle als auch auf unerwünschte Nebenwirkungen zu testen (ergänzende Information S2 (Kasten)). Das Screening der Derivate bis zum 606. Präparat wurde an Mäusen durchgeführt, die mit Trypanosomen infiziert waren, und da dieses Screening eine hohe Aktivität ergab, wurde Verbindung 606 gegen Spirochäten von Hühnern getestet. Sie führte zu einer schnellen Heilung, und so wandte sich Ehrlich seinem eigentlichen Ziel zu: T. pallidum.
Kurz vor der Entdeckung von Wirkstoff 606 hatte Uhlenhuth T. pallidum für ein Kaninchenmodell adaptiert, bei dem sich Wirkstoff 606 als hochwirksam erwies. Die erste klinische Studie mit 50 Patienten mit Syphilis im Spätstadium unter Verwendung von Salvarsan (wie Ehrlich den Wirkstoff 606 genannt hatte) wurde 1909 durchgeführt und endete mit einem beeindruckend positiven Ergebnis.
Als Salvarsan jedoch immer häufiger eingesetzt wurde, traten auch immer häufiger Nebenwirkungen auf, und Ehrlich musste eine Zeit lang demütigende Anschuldigungen ertragen. Unbeirrt untersuchte er die Ursache der Nebenwirkungen und stellte fest, dass das Medikament schnell zu toxischen Produkten abgebaut wurde, wenn es in unreinem Wasser ohne Basifizierung gelöst wurde oder wenn die therapeutische Lösung an der Luft stand. Um diese Mängel zu beheben, leitete Ehrlich die chemische Modifikation von Salvarsan ein, um ein wasserlösliches Analogon herzustellen, das keine Basifizierung erforderte, aber seine hohe therapeutische Aktivität behielt. Nachdem weitere 300 Derivate hergestellt worden waren, erwies sich 1912 die Verbindung 914 (Neosalvarsan) als sicher und wirksam – die Mission war erfüllt.
Ehrlich hatte das Glück, über ein Institut mit Spitzenchemikern und ein Institut zu verfügen, das für Tierversuche mit hohem Durchsatz ausgestattet war. Außerdem bestand eine enge Beziehung zur Firma Hoechst, die die Patente der Medikamente sofort lizenzierte und sie in großen Mengen für den klinischen Einsatz produzierte. Auf diese Weise gelang es ihm, seine Forschungsergebnisse rasch in ein Medikament umzusetzen. Solche öffentlich-privaten Partnerschaften könnten heute dazu beitragen, die Entwicklung von Antiinfektiva zu beschleunigen, was dringend notwendig ist, wenn wir nicht Gefahr laufen wollen, in die prä-antibiotischen Zeiten von Ehrlich zurückzufallen.