Warburtons Schauspielrollen beruhen oft auf seiner unverwechselbaren tiefen, dröhnenden Stimme und seinem kräftigen Körperbau. In den 1990er Jahren wurde er durch seine wiederkehrende Rolle als David Puddy in Seinfeld bekannt, dem immer wiederkehrenden Freund von Elaine Benes. Er spielte Eric in der Sitcom „Dave’s World“. Er hatte eine kleine Rolle in dem Film Men in Black II von 2002 als Js neuer Partner T.
Warburton spielte die Hauptrolle in der kurzlebigen FOX-Serie The Tick, in der er die Titelrolle innehatte. Er hat wiederholt das Missmanagement von FOX nach der Absetzung der Serie kritisiert und behauptet, dass der Sender „anscheinend keine Ahnung hatte“.
Er spielte Nick Sharp in 8 Simple Rules und trat 2003 der Besetzung von Less Than Perfect als Moderator Jeb Denton bei. Er spielte auch Jeff Bingham in Rules of Engagement und Rip Riley in der FX-Serie Archer.
Warburton hat seine Stimme für mehrere Zeichentrickfilme und TV-Programme eingesetzt, darunter eine Hauptfigur in Game Over, Buzz Lightyear und die Little Green Men in Buzz Lightyear of Star Command und Kronk in The Emperor’s New Groove, mit David Spade, Eartha Kitt und John Goodman; Spade und Warburton kamen für die CBS-Sitcom Rules of Engagement, die von 2007 bis 2013 ausgestrahlt wurde, und Joe Dirt 2 wieder zusammen: Beautiful Loser im Jahr 2015. Warburton wiederholte seine Rolle als Kronk für die Direct-to-Video-Fortsetzung Kronk’s New Groove und die anschließende TV-Serie The Emperor’s New School. Er verkörperte Steve Barkin in der Disney Channel-Serie Kim Possible.
Warburton war auch in The Venture Bros. zu sehen, in der er Brock Samson verkörperte. Er spricht Joe Swanson in der Fox-Serie Family Guy und Detective Cash in The Batman. Er lieh seine Stimme für die computeranimierten Spielfilme Hoodwinked, Chicken Little, Bee Movie, Open Season und Tak (alle drei Spiele), Tak and the Power of Juju. Im Oktober 2015 war er außerdem die Stimme von Commander Blaine H. Tate in der Comedy Central-Zeichentrickserie Moonbeam City.
Warburton trat 2005 beim GSN-Turnier Poker Royale Celebrities vs. the Pros auf und gewann das Turnier und den Hauptpreis von 50.000 Dollar. Am 8. November 2009 trat Warburton als Wildwest-Charakter Cal Johnson in Seth & Alex’s (Almost Live) Comedy Show, moderiert von Seth MacFarlane und Alex Borstein, auf Fox auf. Er wurde auch als Sheriff Bronson Stone in der Cartoon Network-Serie Scooby-Doo! Mystery Incorporated. Er erschien als Bowser in einem Video von CollegeHumor mit dem Titel „The Roast of Mario“.
Am 21. Februar 2012 trat er in der amerikanischen Version von Top Gear auf. Er stellte den „Big Star, Small Car“-Rundenrekord auf und schlug damit die bisherige Rekordhalterin Arlene Tur.
Warburton spielte 2016 die Hauptrolle in der NBC-Sitcom Crowded, in der er an der Seite von Carrie Preston als Eltern auftrat, die gerade dabei sind, ihr leeres Nest zu genießen, nur um festzustellen, dass ihre Töchter und seine Eltern wieder bei ihnen einziehen. Die Serie lief eine Staffel lang mit 13 Episoden.
Er ist als Flugbegleiter Patrick in dem „Preboarding“-Video zu sehen, das den Gästen von Soarin‘ Around the World in Disney California Adventure in Anaheim, Kalifornien, und Epcot im Walt Disney World Resort in Orlando, Florida, gezeigt wird, wo er die Anforderungen der Fahrt erklärt. Er lieh seine Stimme dem Droiden G2-4T in der Warteschlange von Star Tours: The Adventures Continue in Disney’s Hollywood Studios in Orlando, Florida und Disneyland in Anaheim, Kalifornien.
Er spielte die Rolle des Lemony Snicket in der Netflix-Comedy-Drama-Serie A Series of Unfortunate Events.
Obwohl er ein lebenslanger Fan des Eishockeyteams Los Angeles Kings ist, ist Warburton bei mehreren Spielen der New Jersey Devils mit einem Gesicht (und einer bemalten Brust) aufgetreten, das dem seiner Rolle als Devils-Verrückter in einer Episode von „Seinfeld“ ähnelt, und hat die Menge auf ähnliche Weise wie sein Charakter „Puddy“ ermahnt. Seine reale Beziehung zu den Devils begann, als das Team ihn einlud, den ersten Puck der Saison 1995 feierlich zu werfen, und er mit bemaltem Gesicht erschien. Nachdem er den Puck geworfen hatte, rutschte er aus und fiel hin. Er rettete den Moment, indem er das Gleichgewicht wiedererlangte und sich sein Hemd vom Leib riss, so dass der Buchstabe „D“ auf seiner Brust zu sehen war. Dies wurde zu einem ikonischen Moment in der Geschichte der Devils. Die Devils verschenkten bei einem Spiel im Jahr 2019 eine Puddy-Wackelkopfpuppe an die Fans.
In der Welt der Werbung ist Warburton die Stimme in den Werbespots der Carrier Corporation für ihre Klimaanlagen und HVAC-Geräte, und er war die Stimme von Superman in The Adventures of Seinfeld und Superman für American Express. Er ist die Stimme von „Lewis“ in der Radiowerbung „Clark & Lewis Expedition“ für Horizon Air. Im August 2009 spielte Warburton einen High-End-PC in einer „Get a Mac“-Werbung für Apple Inc. Im September 2011 wurde Warburton Sprecher für die Werbekampagne „Good Reasons“ des japanischen Automobilherstellers Honda. Er ist die Stimme in der „Can of Know How“-Werbung von NAPA. 2015 wurde Warburton der Star der National Car Rental-Werbung „Be the Boss of You“. Und er wurde die Stimme in der aktuellen Radiowerbekampagne „Discover Fresh“ von Souplantation, einer in Kalifornien ansässigen Buffet-Restaurantkette (das Restaurant ist in anderen Märkten als „Sweet Tomatoes“ bekannt).
Warburton ist auch die Stimme von Ranger, einem Förster, in einer Reihe von Radiospots für die nationale Smokey Bear-Kampagne, die vom U.S. Forest Service und dem Ad Council gesponsert wird.