Patanase Nasenspray

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Olopatadin ist ein Histamin-H1-Rezeptor-Antagonist. Die antihistaminische Wirkung von Olopatadin wurde in isolierten Geweben, Tiermodellen und beim Menschen dokumentiert.

Pharmakodynamik

Kardiale Wirkungen

In einer placebokontrollierten Studie zur kardiovaskulären Sicherheit erhielten 32 gesunde Probanden 14 Tage lang zweimal täglich 20 mg Olopatadin als orale Lösung (eine 8-fach höhere Tagesdosis als die empfohlene Nasendosis). Die thematische QTcF-Veränderung (QT korrigiert mit der Fridericia-Korrekturmethode für die Herzfrequenz) gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,7 ms und -3,8 ms für Olopatadin bzw. Placebo. In dieser Studie wiesen 8 mit Olopatadin behandelte Probanden eine QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 30 bis 60 ms auf, 1 Proband hatte eine QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 60 ms, und kein Proband hatte QTcF-Werte von mehr als 500 ms. 8 mit Placebo behandelte Probanden hatten eine QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 30 bis 60 ms, kein Proband hatte eine QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 60 ms, und keiner der Probanden hatte QTcF-Werte von mehr als 500 ms. In einer 12-monatigen Studie an 429 Patienten mit ganzjähriger allergischer Rhinitis, die zweimal täglich mit PATANASE Nasenspray (2 Sprühstöße pro Nasenloch) behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Wirkung von Olopatadinhydrochlorid auf die QT-Verlängerung beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Olopatadin wurden nach nasaler, oraler, intravenöser und topischer Verabreichung am Auge untersucht. Olopatadin zeigte eine lineare Pharmakokinetik über alle untersuchten Verabreichungswege und einen großen Dosisbereich.

Absorption

Gesunde Probanden: Olopatadin wurde absorbiert, wobei individuelle Spitzenplasmakonzentrationen zwischen 30 Minuten und 1 Stunde nach der zweimal täglichen intranasalen Verabreichung von PATANASE Nasenspray beobachtet wurden. Die mittlere (± SD) Steady-State-Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Olopatadin betrug 16,0 ± 8,99ng/ml. Die systemische Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC0-12), betrug durchschnittlich 66,0 ± 26,8 ng-h/ml. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Intranasalolopatadin beträgt 57 %. Das mittlere Akkumulationsverhältnis nach mehrfacher intranasaler Verabreichung von PATANASE Nasenspray betrug etwa 1,3.

Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis (SAR): Die systemische Exposition von Olopatadin bei SAR-Patienten nach zweimal täglicher intranasaler Verabreichung von PATANASE Nasenspray war vergleichbar mit derjenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Olopatadin wurde mit Spitzenplasmakonzentrationen, die zwischen 15 Minuten und 2 Stunden beobachtet wurden, absorbiert. Die mittlere Steady-State-Cmax betrug 23,3 ± 6,2 ng/ml und die AUC0-12 lag bei durchschnittlich 78,0 ± 13,9 ng-h/ml.

Verteilung

Die Proteinbindung von Olopatadin war mit etwa 55 % im Humanserum moderat und unabhängig von der Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 1000 ng/ml. Olopatadin wurde überwiegend an Humanserumalbumin gebunden.

Metabolismus

Olopatadin wird nicht extensiv metabolisiert. Basierend auf Plasmametabolitenprofilen nach oraler Verabreichung von Olopatadin zirkulieren mindestens sechs kleinere Metaboliten im menschlichen Plasma.Olopatadin macht 77% der gesamten Spitzenplasmaradioaktivität aus und alle Metaboliten zusammen < 6%. Zwei davon wurden als Olopatadin-N-Oxid und N-Desmethyl-Olopatadin identifiziert. In In-vitro-Studien mitcDNA-exprimierten menschlichen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP) und Flavin-enthaltenden Monooxygenasen (FMO) wurde die Bildung von N-Desmethyl-Olopatadin (Ml) hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert, während Olopatadin-N-Oxid (M3) hauptsächlich durchFMO1 und FMO3 katalysiert wurde. Olopatadin in Konzentrationen von bis zu 33.900 ng/ml hemmte nicht den In-vitro-Metabolismus spezifischer Substrate für CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Das Potenzial von Olopatadin und seinen Metaboliten, als Induktoren von CYP-Enzymen zu wirken, wurde nicht untersucht.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Olopatadin beträgt 8 bis 12 Stunden. Olopatadin wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. 70 % einer oral eingenommenen Dosis Olopatadinhydrochlorid wurden im Urin und 17 % in den Fäzes wiedergefunden. Von dem arzneimittelbedingten Material, das innerhalb der ersten 24 Stunden im Urin wiedergefunden wurde, waren 86 % unverändertes Olopatadin, während der Rest aus Olopatadin-N-Oxid und N-Desmethyl-Olopatadin bestand.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Hepatische Beeinträchtigung: Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Da die Verstoffwechselung von Solopatadin ein unbedeutender Eliminationsweg ist, ist keine Anpassung des Dosierungsschemas von PATANASE Nasenspray bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen: Die mittleren Cmax-Werte für Tolopatadin nach intranasaler Einzeldosis unterschieden sich nicht wesentlich zwischen gesunden Probanden (18,1 ng/ml) und Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Bereich 15,5 bis 21,6 ng/ml). Die mittlere Plasma-AUC0-12 war bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) um das Zweifache höher. Bei diesen Patienten sind die maximalen Steady-State-Plasmakonzentrationen von Olopatadin etwa 10-mal niedriger als bei höheren oralen Dosen von 20 mg zweimal täglich, die gut vertragen wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Anpassung des Dosierungsschemas von PATANASE Nasenspray bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erforderlich ist.

Geschlecht: Die mittlere systemische Exposition (Cmax und AUC0-12) war bei weiblichen SAR-Patienten nach mehrfacher Verabreichung von Olopatadin um 40 % bzw. 27 % höher als die bei männlichen SAR-Patienten beobachteten Werte.

Rasse: Die Auswirkungen der Rasse auf die Pharmakokinetik von Olopatadin wurden nicht ausreichend untersucht.

Alter: Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren:Die systemische Pharmakokinetik von Olopatadin, Olopatadin-N-Oxid und N-Desmethyl-Olopatadin bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren wurde anhand von Daten von 42 pädiatrischen Patienten charakterisiert, denen PATANASE Nasenspray, ein Sprühstoß pro Nasenloch zweimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen verabreicht wurde. Die mittlere Cmax (15,4 ±7,3 ng/ml) von Olopatadin war etwa 2-fach niedriger als die bei Erwachsenen beobachtete Cmax (78,0 ± 13,9 ng-h/ml). Die Cmax und die AUC0-12 von Olopatadin-N-Oxid waren mit den bei Erwachsenen beobachteten Werten vergleichbar. Die Cmax und AUC0-12 von N-Desmethylolopatadin sind etwa 18 % bzw. 37 % höher als die bei Erwachsenen beobachteten Werte.

Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren: Die systemische Pharmakokinetik von Olopatadin, Olopatadin-N-Oxid und N-Desmethylolopatadin wurde mit Hilfe von populationspharmakokinetischen Methoden charakterisiert, die auf spärliche Daten (etwa 5 Proben pro Patient) angewandt wurden, die von 66 pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) gewonnen wurden, denen die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis (1 Sprühstoß pro Nasenloch) von PATANASE Nasenspray zweimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen verabreicht wurde. Die mittlere Cmax und AUC0-12 von Olopatadin betrugen 13,4 ± 4,6ng/mL bzw. 75,0± 26,4 ng*hr/mL. Die mittlere Cmax und AUC0-12 von Olopatadin-N-Oxid und Ndesmethyl-Olopatadin waren mit denen von Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren vergleichbar.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Wechselwirkungen mit Inhibitoren von Leberenzymen sind nicht zu erwarten, da Olopatadin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird.Olopatadin hemmte nicht den In-vitro-Metabolismus spezifischer Substrate fürCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Auf der Grundlage dieser Daten sind Arzneimittelwechselwirkungen, die eine P450-Hemmung beinhalten, nicht zu erwarten. Aufgrund der mäßigen Proteinbindung von Olopatadin (55 %) sind Arzneimittelwechselwirkungen durch Verdrängung aus Plasmaproteinen ebenfalls nicht zu erwarten.

Tiertoxikologie

Reproduktionstoxikologische Studien

Olopatadin war bei Kaninchen und Ratten bei oralen Dosen von bis zu 400 bzw. 600 mg/kg/Tag (etwa das 1.400- bzw. 1.000-fache des MRHD für Erwachsene auf mg/m²-Basis) nicht teratogen. Allerdings wurde bei Kaninchen ab einer oralen Tolopatadin-Dosis von 25 mg/kg (etwa das 88-fache der MRHD für Erwachsene auf mg/m²-Basis) und bei Ratten ab einer oralen Dosis von 60 mg/kg (etwa das 100-fache der MRHD für Erwachsene auf mg/m²-Basis) ein Anstieg der Zahl lebender Föten beobachtet. Bei Ratten waren die Lebensfähigkeit und das Körpergewicht der Welpen am 4. Tag post partum bei oralen Dosen von 60 mg/kg (etwa das 100-fache der MRHD für Erwachsene auf mg/m²-Basis) und darüber reduziert, während bei einer Dosis von 20 mg/kg (etwa das 35-fache der MRHD für Erwachsene auf mg/m²-Basis) keine Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit beobachtet wurden.

Klinische Studien

Erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von PATANASE Nasenspray wurde in drei randomisierten, doppelblinden, parallelen, multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studien von 2 Wochen Dauer bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit Symptomen einer saisonalen allergischen Rhinitis untersucht. Die drei klinischen Studien wurden in den Vereinigten Staaten durchgeführt und umfassten 1 598 Patienten (556 Männer und 1 042 Frauen) im Alter von 12 Jahren und älter. In diesen drei Studien wurden 587 Patienten mit PATANASE Nasenspray 0,6%, 418 Patienten mit PATANASE Nasenspray 0,4% und 593 Patienten mit dem Vehikel Nasenspray behandelt. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf der Aufzeichnung von 4 individuellen Nasensymptomen (verstopfte Nase, Rhinorrhoe, juckende Nase und Niesen) durch die Patienten auf einer kategorialen Schweregradskala von 0 bis 3 (0 = nicht vorhanden, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer) als reflektive oder unmittelbare Bewertung. Bei der reflektiven Bewertung mussten die Patienten den Schweregrad der Symptome in den vorangegangenen 12 Stunden erfassen; bei der sofortigen Bewertung mussten die Patienten den Schweregrad der Symptome zum Zeitpunkt der Erfassung erfassen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Unterschied zu Placebo in der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Durchschnitt des morgendlichen und abendlichen reflektorischen Gesamtsymptom-Scores (rTNSS) über den zweiwöchigen Behandlungszeitraum. In allen drei Studien zeigte sich bei Patienten, die mitPATANASE Nasenspray (zwei Sprühstöße pro Nasenloch, zweimal täglich) behandelt wurden, eine statistisch signifikant stärkere Verringerung des rTNSS im Vergleich zu Vehiclenasalspray. Die Ergebnisse für den rTNSS aus zwei repräsentativen Studien sind inTabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Mittlerer reflektorischer Gesamt-Symptom-Score (rTNSS) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit saisonal-allergischer Rhinitis

	Behandlung	N	Basiswert	Veränderung gegenüber Basiswert	Unterschied zu Placebo
					Schätzwert	95% CI	p-Wert
Studie 1	PATANASE Nasal Spray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Nasenspray 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0.26)	0.0023
	Fahrzeug Nasenspray	191	8.75	-2.67
Studie 2	PATANASE Nasal Spray 0.6%	220	9.17	-2.9	-0.98	(-1.37, -0.59)	< 0.0001
	PATANASE Nasenspray 0.4%	228	9.26	-2.63	-0.72	(-1.11, -0.33)	0.0003
	Vehikel Nasenspray	223	9.07	-1.92

Juckende und tränende Augen wurden als sekundäre Endpunkte bewertet, aber Augenrötungen wurden nicht bewertet. In zwei der Studien wurde bei Patienten, die mit PATANASE Nasenspray behandelt wurden, ein signifikant größerer Rückgang der reflektorischen Symptomwerte für juckende und tränende Augen im Vergleich zum Vehikel-Nasenspray festgestellt.

In den zweiwöchigen Studien zu saisonalen Allergien wurde der Wirkungseintritt auch durch sofortige TNSS-Bewertungen zweimal täglich nach der ersten Dosis des Studienmedikaments bewertet. In diesen Studien wurde der Wirkungseintritt nach 1 Tag der Einnahme festgestellt. In diesen Studien wurden Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis einer hohen Pollenbelastung in der Umwelt ausgesetzt und dann entweder mit PATANASE Nasenspray oder mit einem Vehikel-Nasenspray behandelt, wobei sie zwei Sprühstöße in jedes Nasenloch erhielten. Der Wirkungseintritt von PATANASE Nasenspray 0,6 % erfolgte 30 Minuten nach der Verabreichung in der Umwelteinheit.

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren

Es gab 3 klinische Studien von 2 Wochen Dauer mit Olopatadin-Nasenspray bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis. Die Wirksamkeit von Patanase Nasenspray wurde in 2 der 3 Studien untersucht. Eine der beiden Studien, in denen die Wirksamkeit nachgewiesen wurde, war eine randomisierte, doppelblinde, parallele, multizentrische, placebokontrollierte (Vehikel-Nasenspray) klinische Studie von 2 Wochen Dauer, an der 1 188 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis teilnahmen. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf der Aufzeichnung von 4 individuellen nasalen Symptomen (Nasenverstopfung, Rhinorrhoe, juckende Nase und Niesen) auf einer kategorialen Schweregradskala von 0 bis 3 (0 = nicht vorhanden, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer) als reflektive oder sofortige Bewertung. Die reflektive Bewertung erfasste den Schweregrad der Symptome in den vorangegangenen 12 Stunden, die unmittelbare Bewertung den Schweregrad der Symptome zum Zeitpunkt der Aufzeichnung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Unterschied zu Placebo in der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Durchschnitt der von den Patienten/Betreuern angegebenen morgendlichen und abendlichen reflektorischen nasalen Gesamtsymptome (rTNSS), gemittelt über den zweiwöchigen Behandlungszeitraum. Bei Patienten, die mitPATANASE Nasenspray (1 oder 2 Sprühstöße pro Nasenloch zweimal täglich) behandelt wurden, sank der rTNSS-Wert im Vergleich zum Vehikel-Nasenspray statistisch signifikant stärker.Die Ergebnisse für rTNSS sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Mittlerer reflektorischer Gesamt-Symptom-Score (rTNSS) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-11 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlung	N	Basislinie	Veränderung gegenüber der Basislinie	Unterschied zu Placebo
				Schätzung	95% CI	p-Wert
PATANASE Nasenspray 0.6%, 1 Sprühstoß pro Nasenloch zweimal täglich	294	8.99	-2.24	-0.55	(-0.90, -0.19)	0.0015
Nasenspray, 1 Sprühstoß pro Nasenloch zweimal täglich	294	9,09	-1.7

Juckende und tränende Augen wurden in derselben Studie als sekundäre Endpunkte bewertet, Augenrötungen wurden jedoch nicht untersucht. Bei Patienten, die mit PATANASE Nasenspray behandelt wurden, kam es zu einer signifikant stärkeren Abnahme der reflektorischen Symptomwerte für juckende und tränende Augen im Vergleich zum Vehikel-Nasenspray.