p21: Ein Protein, das das Zellschicksal bestimmt

Wenn Krebs mit einer Chemotherapie behandelt wird, können überlebende Zellen einen proliferativen oder seneszenten Phänotyp annehmen. Der Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor p21 wird in der Regel als Schlüsselpromotor des letzteren angesehen.

Hsu und Kollegen haben in vitro auf elegante Weise gezeigt, dass die anfängliche Expression von p21 nach der Chemotherapieexposition das Schicksal der nachgeschalteten Zellen nach DNA-Schäden steuert, die durch eine eintägige Behandlung mit Doxorubicin verursacht wurden. Sie verwendeten eine CRISPR-basierte p21-Fluoreszenzmarkierungstechnik, einen Zellzyklusphasendetektor, mehrere Sonden (für DNA-Schäden und Zellproliferation) und bildgebende Analysen, um die p21-Dynamik und den Phänotyp über die Zeit auf Einzelzellebene zu verfolgen. Durch die Modulation der Expression von p21 identifizierten die Autoren eine kausale Rolle für die frühe Expression von p21 während des Medikamentenpulses bei der Bestimmung des individuellen Zellschicksals – Proliferation oder Seneszenz am fünften Tag. Unerwarteterweise wiesen die meisten Zellen, die in der S- und G2-Phase hohe Mengen an DNA-Schäden erlitten, zu frühen Zeitpunkten eine geringe Expression von p21 auf, die jedoch im Laufe der Zeit anstieg und zur Seneszenz führte. Im Gegensatz dazu verursachten moderate zelluläre DNA-Schäden, die in der G1-Phase beobachtet wurden, einen instabilen p21-Zwischenzustand, in dem sich die Zellen zu p21niedrig entwickeln und einen proliferativen Phänotyp annehmen oder zu p21hoch fortschreiten und seneszent werden konnten. Die Autoren fanden heraus, dass ein p21high-Zustand während G1 hauptsächlich durch die Aktivierung von ATM-Signalen (Ataxia-Telangiectasia Mutated Protein) verursacht wurde, während ein p21low-Zustand in S/G2 hauptsächlich auf die Unterdrückung von p21 durch CHK1-Signale (Checkpoint Kinase 1) und proteasomalen Abbau zurückzuführen war. p53 ist ein direkter Transkriptionsaktivator von p21, und Myc unterdrückt diese Aktivierung, doch die Autoren zeigten mit Hilfe von siRNA-Strategien, dass diese Proteine die beobachtete p21-Dynamik nicht direkt begründen können. Schließlich beschrieben Hsu und Kollegen verschiedene pharmakologische Strategien, um die dauerhaft proliferativen und seneszenten Subpopulationen nach einer Chemotherapie zu reduzieren, indem sie ATM/CHK1 bzw. anti-apoptotische Proteine hemmen.

Diese Studie legt nahe, dass die Ausrichtung auf den G1/S-Kontrollpunkt dazu beitragen kann, die Proliferation von Krebszellen zu verhindern, die eine Chemotherapie überleben. Es bleiben noch einige Fragen offen, z. B. die Rolle der p21-Phosphorylierung bei Entscheidungen über den Zellstatus, die Auswirkungen aktueller Strategien zur Bekämpfung von p53 auf das langfristige Proliferationspotenzial von Krebszellen oder die Rolle anderer Proteine, die den Zellzyklus und die Seneszenz regulieren. Nichtsdestotrotz könnte diese Studie die Krebsbehandlung verbessern, indem sie dazu beiträgt, Medikamentenkombinationen zu identifizieren, die einen Rückfall des Tumors aufgrund der Rückkehr der Zellen in den proliferativen Zustand verhindern.