OMIM-Eintrag – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI-SYNDROM; PTLS

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil das Potocki-Lupski-Syndrom (PTLS) ein Syndrom mit zusammenhängenden Genen ist, das durch eine Duplikation von Chromosom 17p11 verursacht wird.2.

Siehe auch Smith-Magenis-Syndrom (SMS; 182290), das mit einer reziproken Deletion von Chromosom 17p11.2 assoziiert ist und überlappende klinische Merkmale aufweist.

Das Potocki-Lupski-Syndrom ist eine Entwicklungsstörung, die durch Hypotonie, Gedeihstörung, geistige Retardierung, tiefgreifende Entwicklungsstörungen und kongenitale Anomalien gekennzeichnet ist. Alle gemeldeten Fälle traten sporadisch auf, ohne dass der elterliche Ursprung der Rearrangements eine Rolle spielte. Die meisten Duplikationen sind 3,7 Mb groß und nur durch Array-Analyse der vergleichenden genomischen Hybridisierung (CGH) identifizierbar. Etwa 60 % der PTLS-Patienten weisen eine Mikroduplikation des Chromosoms 17p11.2 auf, die reziprok zur häufigen rekurrenten 3,7-Mb-Mikrodeletion bei SMS ist (Zusammenfassung von Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) beschrieben zwei nicht verwandte Männer mit Entwicklungsverzögerung und leichten dysmorphen Gesichtszügen, die mit einer Duplikation von 17p11.2 assoziiert waren. Das Ausmaß der duplizierten Region wurde mit Hilfe von Single-Copy-DNA-Sonden bestimmt und durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung bestätigt. Brown et al. (1996) warfen die Frage auf, ob es sich um eine reziproke Deletion des Smith-Magenis-Syndroms handelt.

Potocki et al. (2000) berichteten über 7 nicht verwandte Patienten, die wegen einer Entwicklungsverzögerung untersucht wurden und bei denen de novo Duplikationen der gleichen Region vorlagen, die beim SMS deletiert worden war. Zu den klinischen Merkmalen gehörten eine leichte geistige Retardierung, Verhaltensauffälligkeiten wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und Autismus, Kleinwuchs und Zahnanomalien wie Fehlbiss und Engstand der Zähne. Zwei Patienten hatten ein dysmorphes Gesicht mit einem dreieckigen Gesicht, einem glatten Philtrum, einem hochgewölbten Gaumen, einem Frontalvorsprung sowie einer Hypoplasie des Unter- und Oberkiefers. Ein dritter Patient hatte eine submuköse Gaumenspalte und ein bifides Zäpfchen. Im Allgemeinen war der Phänotyp jedoch weniger schwerwiegend als bei dem SMS-Deletionssyndrom.

Potocki et al. (2007) führten systematische multidisziplinäre klinische Bewertungen bei einer Untergruppe von 10 Probanden durch, darunter 1 Proband, der die kleinste bis dahin identifizierte Duplikation aufwies. Abgesehen von Entwicklungsverzögerungen, Sprachstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen waren die häufigsten klinischen Merkmale von PTLS Hypotonie, schlechte Ernährung und Gedeihstörung im Säuglingsalter, orale-pharyngeale Dysphagie, autistische Merkmale, obstruktive und zentrale Schlafapnoe, strukturelle kardiovaskuläre Anomalien, Elektroenzephalogramm (EEG)-Anomalien und Hypermetropie. Merkmale, die bei mehr als 50 % der Patienten mit reziproker SMS-Deletion beobachtet wurden, traten beim 17p11.2-Duplikationssyndrom nicht oder nur selten auf, darunter Kleinwuchs, Hörstörungen, otolaryngologische Anomalien, ophthalmologische Anomalien wie Myopie und Iris-Hamartomata, genitourinäre und/oder renale Anomalien, klinisch signifikante Skoliose und Hypercholesterinämie. Potocki et al. (2007) stellten fest, dass die überwiegende Mehrheit der PTLS-Patienten Merkmale einer Autismus-Spektrum-Störung aufweist.

Greco et al. (2008) berichteten über 3 Mädchen mit PTLS und de novo Duplikation des Chromosoms 17p11.2. Zu den klinischen Merkmalen gehörten neonatale Hypotonie, Gedeihstörung und schwere Sprachverzögerung. Es gab unterschiedliche dysmorphe Merkmale, darunter ein dreieckiges Gesicht, Mikrozephalie, Trigonozephalie, Hypertelorismus und ein flaches Philtrum. Zu den gemeinsamen Merkmalen gehörten ein breiter Nasenrücken, Epikanthusfalten, Schielen, ein großer Mund, breite dritte Phalangen an den Händen und ein vergrößerter Abstand zwischen dem ersten und zweiten Zeh. Die kognitiven Tests ergaben eine schwere, mäßige bzw. leichte mentale Retardierung. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Potocki et al. (2007) wies keines der drei Mädchen Merkmale von Autismus nach mehreren spezifischen Diagnoseskalen auf.

Franciskovich et al. (2020) führten eine Untersuchung von 37 Personen im Alter von 4 bis 37 Jahren mit PTLS durch, um die Prävalenz und Ätiologie von Kleinwuchs zu ermitteln. Neun der 37 Personen hatten einen Kleinwuchs, und bei zwei von ihnen wurde anhand von Labortests ein Wachstumshormonmangel (GH; 139240) diagnostiziert. Bei sechs der 8 untersuchten Patienten mit Kleinwuchs wurde ein verzögertes Knochenalter festgestellt. Fünf der 9 Patienten wurden mit einer GH-Therapie behandelt, darunter die 2 Patienten mit GH-Mangel, und bei allen 5 verbesserte sich das Längenwachstum. Die Patienten, die nicht mit GH behandelt wurden, blieben bei der Körpergröße unter 2 Standardabweichungen. Bei einem der Patienten mit Wachstumshormonmangel wurde eine MRT des Gehirns durchgeführt, die eine kleine Hypophyse, ektopes Hypophysenhinterlappengewebe und einen fehlenden Hypophysenstiel zeigte. Dieser Patient hatte auch eine Nebenniereninsuffizienz und Hypoglykämie. Franciskovich et al. (2020) kamen zu dem Schluss, dass Wachstumshormonmangel ein klinisches Merkmal des PTLS ist, das mit oder ohne Hypoglykämie und andere Hypophysenanomalien auftreten kann, und sie empfahlen, eine endokrinologische Untersuchung bei Personen mit PTLS in Erwägung zu ziehen, die einen Kleinwuchs aufweisen, der nicht auf eine schlechte Ernährung, gastroösophagealen Reflux oder Hypotonie zurückzuführen ist.

Mithilfe der gepulsten Feldelektrophorese (PFGE) identifizierten Potocki et al. (2000) bei jedem der von ihnen untersuchten Patienten mit multiplen kongenitalen Anomalien und mentaler Retardierung ein einzigartiges Kreuzungsfragment mit der gleichen scheinbaren Größe. Weitere molekulare Analysen legten nahe, dass die de novo 17p11.2-Duplikation vorzugsweise väterlichen Ursprungs war, durch ungleiches Crossing-over aufgrund homologer Rekombination zwischen flankierenden Repeat-Genclustern entstand und wahrscheinlich das reziproke Rekombinationsprodukt der SMS-Deletion darstellt.

Potocki et al. (2007) berichteten über die molekularen Untersuchungen von 35 Personen mit dup(17)(p11.2p11.2). Von diesen Probanden hatten 22 eine „gewöhnliche“ Duplikation (ca. 3,7 Mb), und 13 hatten nicht wiederkehrende Duplikationen mit einer Größe von 1,3 bis 15,2 Mb, wie durch mehrere unabhängige molekulare Assays festgestellt wurde.

Zhang et al. (2010) identifizierten eine seltene rekurrente 5-Mb-Duplikation auf Chromosom 17p11.2 bei 2 (2,7 %) von 74 Patienten mit PTLS, von denen 35 nicht auf molekularer Ebene charakterisiert worden waren. Diese Duplikation war die Kehrseite einer ungewöhnlichen 5-Mb-Deletion, die bei SMS-Patienten gefunden wurde (Shaw et al., 2004). Die duplizierte Region umfasste die gesamte gemeinsame 3,7-Mb-Duplikation, und die PTLS-Patienten wiesen keine zusätzlichen klinischen Merkmale auf. Weitere Analysen zeigten, dass die Duplikationen denselben Rekombinations-Hotspot mit der reziproken SMS-assoziierten Deletion teilten und in der Nähe eines kürzlich beschriebenen, mit allelischer homologer Rekombination (AHR) assoziierten Sequenzmotivs auftraten. Von den verbleibenden uncharakterisierten PTLS-Patienten, die von Zhang et al. (2010) untersucht wurden, wiesen 25 die gemeinsame 3,7-MB-Duplikation auf, und 8 hatten nicht-rezidivierende Duplikationen mit kontinuierlichem Kopienzahlzuwachs in einer Größe von 0,41 bis 13,3 Mb. Vier (50 %) der 8 nicht wiederkehrenden Duplikationen wiesen komplexe 17p-Umlagerungen auf, die mit replikationsbasierten Mechanismen in Verbindung gebracht werden. Zusammen mit den zuvor gemeldeten PTLS-Duplikationen, die insgesamt 74 Fälle repräsentieren, kamen Zhang et al. (2010) zu dem Schluss, dass 50 (67,6 %) häufige rezidivierende Duplikationen, 2 (2,7 %) seltene rezidivierende Duplikationen und 22 (29,7 %) nicht rezidivierende Duplikationen aufweisen. Somit sind etwa 70 % der PTLS-Duplikationen rekurrent und entstehen durch den NAHR-Mechanismus. Die kleinste Überlappungsregion wurde auf 125 kb auf Chromosom 17p11.2 reduziert, die das RAI1-Gen (607642) umfasste, was darauf hindeutet, dass dieses Gen hauptsächlich für den Phänotyp verantwortlich ist.

Kaminsky et al. (2011) stellten die bis dahin größte Fall-Kontroll-Studie zu Kopienzahlvarianten vor, die 15.749 International Standards for Cytogenomic Arrays-Fälle und 10.118 veröffentlichte Kontrollen umfasste und sich auf wiederkehrende Deletionen und Duplikationen konzentrierte, die 14 Regionen mit Kopienzahlvarianten umfassten. Im Vergleich zu den Kontrollen waren 14 Deletionen und 7 Duplikationen in den Fällen signifikant überrepräsentiert, was eine klinische Diagnose als pathogen ermöglichte. Die 17p11.2-Duplikation wurde in 15 Fällen und keinen Kontrollen mit einem p-Wert von 0,0008 und einer Häufigkeit von 1 in 1.050 Fällen identifiziert.

Potocki et al. (2000) stellten zunächst die Hypothese auf, dass Patienten mit einer 17p11.2-Duplikation aufgrund ihres milderen Phänotyps nicht in ärztliche Behandlung kommen. Die Ergebnisse von Potocki et al. (2007) zeigten jedoch, dass diese Patienten sowohl erhebliche medizinische Erkrankungen als auch neurologische Verhaltensauffälligkeiten aufweisen können, die, abgesehen von der Entwicklungsverzögerung, bis zum späteren Säuglings- oder Kindesalter unerkannt bleiben können. Potocki et al. (2007) wiesen darauf hin, dass die meisten Patienten aufgrund der Einschränkungen konventioneller zytogenetischer Analysen wahrscheinlich einer ätiologischen Diagnose entgehen.

Nichtallelische homologe Rekombination zwischen regionsspezifischen Low-Copy-Repeats (LCRs) (auch bekannt als „segmentale Duplikationen“) ist eine der Hauptursachen für DNA-Rearrangements, die mit vielen genomischen Störungen in Verbindung gebracht werden (Stankiewicz und Lupski, 2002). Der proximale kurze Arm von Chromosom 17 ist besonders reich an LCRs und ist ein regionaler Locus für 4 genomische Störungen: Charcot-Marie-Tooth Typ 1A (CMT1A; 118220); hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen (HNPP; 162500); Smith-Magenis-Syndrom (182290); und das 17p11.2-Duplikationssyndrom (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analysierten die Haplotypen von 14 Familien von Patienten mit SMS und 6 Familien von Patienten mit Duplikation derselben Region unter Verwendung von Mikrosatellitenmarkern, die direkt die gemeinsamen Deletionsbruchpunkte von SMS flankieren. Die Daten deuten darauf hin, dass die Deletion und die reziproke Duplikation von Chromosom 17p11.2 auf ungleiche meiotische Kreuzungen zurückzuführen sind, die durch nicht-allelische homologe Rekombination (NAHR) vermittelt werden, die sowohl interchromosomal als auch intrachromosomal zwischen den proximalen und distalen SMS-Wiederholungen stattfindet. Die gemeinsamen SMS-Deletionen und die reziproken Duplikationen sind offenbar nicht durch die elterliche Herkunft beeinflusst.

Bi et al. (2003) berichteten über einen Rekombinations-Hotspot, der sowohl mit der gemeinsamen SMS-Deletion als auch mit der reziproken Duplikation, dup(17)(p11.2p11.2), assoziiert ist, was die Reziprozität der Crossover-Ereignisse belegt, wie sie bereits für HNPP und CMT1A nachgewiesen wurde.

Liu et al. (2011) stellten zwei Patientenkohorten mit reziproken genomischen Störungen zusammen, das Deletions-assoziierte Smith-Magenis-Syndrom und das Duplikations-assoziierte Potocki-Lupski-Syndrom. Bei der Bewertung des gesamten Spektrums von Rearrangement-Typen aus den beiden Kohorten stellten Liu et al. (2011) fest, dass komplexe Rearrangements (solche mit mehr als einem Bruchpunkt) bei Kopienzahlgewinnen (17,7 %) häufiger vorkommen als bei Kopienzahlverlusten (2,3 %), eine Beobachtung, die eine Rolle für replikative Mechanismen bei der Bildung komplexer Rearrangements unterstützt. Interessanterweise zeigten Liu et al. (2011) für nicht-allelische, durch homologe Rekombination vermittelte rekurrente Rearrangements, dass die Crossover-Häufigkeit positiv mit der Länge der flankierenden Low-Copy-Repetition (LCR) zusammenhängt und umgekehrt durch den Abstand zwischen den LCRs beeinflusst wird. Um dies zu erklären, schlugen sie vor, dass die Wahrscheinlichkeit einer ektopischen Chromosomensynapse mit zunehmender LCR-Länge steigt und dass die ektopische Synapse eine notwendige Vorstufe zum ektopischen Crossover ist.

Das Potocki-Lupski-Syndrom war das erste vorhergesagte reziproke Mikroduplikationssyndrom, das als reziproke homologe Rekombination der Mikrodeletion del(17)(p11.2p11.2) des Smith-Magenis-Syndroms beschrieben wurde. Da die zytogenetische Nomenklatur bei der Bezeichnung der betroffenen Personen umständlich sein kann, schlugen Potocki et al. (2007) vor, das 17p11.2-Mikroduplikationssyndrom mit dem Eponym „Potocki-Lupski-Syndrom“ (PTLS) zu bezeichnen.

Mäuse mit einer heterozygoten Duplikation, Dp(11)17, der Region auf dem Maus-Chromosom 11, die mit dem menschlichen Chromosom 17 syntenisch ist, sind untergewichtig und zeigen Verhaltensanomalien wie z. B. eine beeinträchtigte kontextuelle Angstkonditionierung (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) erzeugten zusammengesetzte heterozygote Mäuse mit einem Dp(11)17-Allel und einem Null-Rai1 (607642)-Allel, was zu einer normalen disomischen Gendosierung von Rai1 führte. Eine normale Rai1-Dosierung rettete viele der bei heterozygoten Dp(11)17-Mäusen beobachteten Phänotypen, einschließlich einer Normalisierung des Körpergewichts und einer teilweisen Normalisierung des Verhaltens. Der Phänotyp wurde trotz der veränderten trisomischen Kopienzahl der anderen etwa 18 Gene in dieser Region gerettet. Walz et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass die Duplikation von Rai1 für das verminderte Körpergewicht in Dp(11)17-Mäusen verantwortlich ist und dass Rai1 ein dosisabhängiges Gen ist, das an der Kontrolle des Körpergewichts und an komplexen Verhaltensreaktionen beteiligt ist.

Molina et al. (2008) stellten fest, dass das PTLS-Mausmodell Dp(11)17/+ einige der körperlichen und neurologischen Phänotypen der Patienten rekapituliert. Die männlichen Dp(11)17/+-Mäuse zeigten ein normales Verhalten im Heimkäfig, mit Ausnahme einer verminderten Vokalisierung bei der Handhabung und eines verminderten Nestbauverhaltens im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Dp(11)17/+-Mäuse zeigten außerdem erhöhte Ängstlichkeit, verstärktes Dominanzverhalten in bestimmten Tests, eine subtile Beeinträchtigung bei der Bevorzugung eines sozialen Ziels gegenüber einem unbelebten Ziel und eine beeinträchtigte Reaktion auf soziale Neuerungen. Diese Verhaltensweisen wurden so interpretiert, dass sie autistische Merkmale beim Menschen darstellen. Dp(11)17/+-Mäuse hatten im Alter von 3 Monaten ein geringeres Körpergewicht und ein geringeres Gehirngewicht als Wildtyp-Mäuse, obwohl der Anteil des Gehirngewichts am Gesamtgewicht bei den transgenen Mäusen höher war. Genexpressions-Array-Analysen und PCR-Studien zeigten eine Überexpression mehrerer Gene, darunter Rai1, im Hippocampus der transgenen Mäuse. Die Daten zeigten auch, dass zu den Kandidatengenen, die das Verhalten beeinflussen, nicht nur die meisten der duplizierten Gene gehören, sondern auch normale Kopien von Genen, die das manipulierte Intervall flankieren.