OMIM Eintrag – % 235000 – HEMIHYPERPLASIE, ISOLIERT; IH

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Die isolierte Hemihyperplasie ist eine Anomalie der Zellproliferation, die zu einem asymmetrischen Überwachstum einer oder mehrerer Körperregionen führt. Der Begriff „Hemihyperplasie“ hat den Begriff „Hemihypertrophie“ ersetzt, um die bei diesen Patienten festgestellte Zunahme der Zellzahl genau zu beschreiben. Die Inzidenz der isolierten Hemihyperplasie wird auf 1 zu 86.000 geschätzt. Die idiopathische Hemihypertrophie ist mit einem erhöhten Risiko für embryonale Krebserkrankungen im Kindesalter verbunden, insbesondere für den Wilms-Tumor (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) erstellten eine anatomische Klassifizierung der Hemihyperplasie: Bei der komplexen Hemihyperplasie ist die Hälfte des Körpers betroffen, darunter mindestens ein Arm und ein Bein; die betroffenen Teile können kontralateral oder ipsilateral sein. Bei der einfachen Hemihyperplasie ist nur eine Gliedmaße betroffen. Siehe auch Hemihyperplasie des Gesichts (133900).

Obwohl die isolierte Hemihyperplasie eine eigenständige klinische Entität ist, kann sie auch als Merkmal von Überwuchssyndromen auftreten, einschließlich Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS; 130650), Neurofibromatose (NF1; 162200), Proteus-Syndrom (176920) und Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom (149000) (Shuman et al., 2006).

Es gibt mehrere frühe Berichte über familiäre Hemihypertrophie (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph und Norvold, 1944; Morris und MacGillivray, 1955). Einige dieser Patienten hatten jedoch zusätzliche Befunde, was darauf hindeutet, dass nicht alle Familien eine isolierte Hemihyperplasie hatten (Heilstedt und Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) beschrieben ein betroffenes Geschwisterpaar und berichteten, dass ihr Onkel mütterlicherseits seit seiner Kindheit ein Bein länger als das andere gehabt haben soll. Sie untersuchten 6 weitere Beispiele für familiäres Auftreten mit Fällen, in denen aufeinanderfolgende Generationen betroffen waren.

Meadows et al. (1974) berichteten über die Entwicklung eines Wilms-Tumors bei 3 Kindern einer Frau mit kongenitaler Hemihypertrophie. Frota-Pessoa (1979) berichtete über eine nicht blutsverwandte polnisch-brasilianische Familie mit möglicher Beteiligung des Großvaters, der Mutter sowie der Schwester und des Enkels der Mutter.

Viljoen et al. (1984) berichteten über 11 nicht verwandte Personen mit kongenitaler idiopathischer Hemihypertrophie, definiert als einseitiges Überwachsen des Körpers, das bei der Geburt festgestellt wurde. Die Überwucherung war bei 8 Patienten linksseitig und bei 3 rechtsseitig. Alle bis auf 1 Patient hatten eine niedrige oder niedrig-normale Intelligenz. Drei Patienten hatten Krampfanfälle, und je 1 Patient hatte einen Hodenhochstand, einen Leistenbruch, einen kommunizierenden Hydrocephalus, eine bikuspide Aortenklappe und ein Cushing-Syndrom. Es gab keinen Unterschied im Knochenalter zwischen den hypertrophierten und den normalen Teilen, und die relativen Körperproportionen blieben während des Wachstums gleich. In dieser Serie wurden keine genetischen oder anderen ätiologischen Faktoren erkannt.

Stoll et al. (1993) berichteten über 12 Patienten mit Hemihypertrophie. Ein Patient wies einige Merkmale des McCune-Albright-Syndroms (174800) und 2 Patienten das Silver-Russell-Syndrom (180860) auf. Die übrigen 9 Patienten hatten eine idiopathische isolierte Hemihypertrophie. Es gab 1 familiäres Auftreten bei einer Mutter und einer Tochter. Die Körpersymmetrie war während des Wachstums unverändert, und orthopädische Probleme, insbesondere Skoliose, erschwerten einige Fälle. Die rechte und die linke Seite waren im Wesentlichen gleichermaßen betroffen; die Längenunterschiede der Gliedmaßen reichten von 1 bis 6 cm. Ein Patient entwickelte ein Nephroblastom.

In einer prospektiven multizentrischen Studie an 168 Kindern mit isolierter Hemihyperplasie stellten Hoyme et al. (1998) fest, dass 9 Kinder Tumore entwickelten, was einer Gesamtinzidenz von 5,9 % entspricht. Die Tumoren waren embryonalen Ursprungs und ähnelten denen, die bei anderen Überwachstumsstörungen beobachtet wurden: 4 unilaterale Wilms-Tumore, 2 bilaterale Wilms-Tumore, 2 Nebennierenzellkarzinome, 1 Hepatoblastom und 1 Leiomyosarkom des Dünndarms.

Biesecker et al. (1998) stellten bei der Überprüfung ihrer Erfahrungen mit 18 Patienten mit einer Überweisungsdiagnose des Proteus-Syndroms fest, dass das Proteus-Syndrom häufig mit Hemihyperplasie verwechselt wird. Sie definierten einen bestimmten Subtyp der Hemihyperplasie mit statischer oder leicht progredienter Hemihyperplasie und multiplen Lipomata. Sie bezeichneten dies als Hemihyperplasie-Multiple-Lipomatose-Syndrom und schlugen vor, dass sich diese vorläufige Bezeichnung als nützliche Beschreibung für eine Gruppe von Patienten erweisen könnte, die mäßige Anomalien der Asymmetrie und des Überwachstums mit subkutanen Lipomata aufweisen. Mit einer Ausnahme waren die Manifestationen bei allen Patienten vom Säuglingsalter bis zur Präadoleszenz relativ stabil. Ein Patient zeigte Anzeichen einer schweren progressiven Lipomatose in seinen ersten 2 Lebensjahren.

Van den Akker et al. (2002) berichteten über eine 19-jährige Frau mit kongenitaler Hemihypertrophie der rechten Seite, die beidseitig gutartige Phäochromozytome entwickelte. Das erste Phäochromozytom befand sich auf der rechten Seite und entwickelte sich im Alter von 12 Jahren; das zweite befand sich auf der linken Seite und entwickelte sich im Alter von 17 Jahren. Die rechte Nebennierenrinde wies eine knotige Hyperplasie auf. Außerdem hatte sie im Alter von 11 Jahren ein Fibroadenom in der rechten Brust. Obwohl es keine eindeutigen zusätzlichen Hinweise auf ein assoziiertes Syndrom gab, schlugen die Autoren vor, dass die Symptome dieser Patientin Teil eines Spektrums des Beckwith-Wiedemann-Syndroms sein könnten, auch wenn keine BWS-spezifischen Gendefekte gefunden wurden.

Slavotinek et al. (2003) beschrieben eine Familie, in der der Propositus eine Überwucherung der linken Brustseite im Vergleich zur rechten Seite und seine Mutter eine Überwucherung des linken Beins hatte. Die Vergrößerung wurde bei beiden Familienmitgliedern in der frühen Adoleszenz festgestellt. Der Propositar und seine Mutter hatten ein erhöhtes Geburtsgewicht, erfüllten jedoch nicht die diagnostischen Kriterien für das Beckwith-Wiedemann-Syndrom oder wiesen körperliche Anomalien auf, die mit einer syndromalen Form der Hyperplasie vereinbar sind. Slavotinek et al. (2003) überprüften zuvor gemeldete familiäre Fälle von nicht-syndromaler Hyperplasie und kamen zu dem Schluss, dass es keine klinischen Merkmale gibt, die familiäre von nicht-familiären Fällen unterscheiden.

Heilstedt und Bacino (2004) berichteten über eine tunesische Familie, in der drei Cousinen mütterlicherseits und ihr Großvater mütterlicherseits eine isolierte Hemihyperplasie hatten. Der Proband war ein 2-jähriges Kind, das eine Hyperplasie der rechten oberen und unteren Extremitäten aufwies. Die Länge und der Durchmesser des rechten Beins und der rechten Wade waren 3 cm länger bzw. 3 cm größer als die der linken. Es gab keine weiteren Anomalien, aber das Kind entwickelte im Alter von 2 Jahren einen Wilms-Tumor. Zwei Cousinen mütterlicherseits des Probanden und der Großvater mütterlicherseits hatten ebenfalls eine isolierte Hemihyperplasie. Bei 2 untersuchten Patienten wurden keine zytogenetischen Anomalien in der Region 11p15 festgestellt. Heilstedt und Bacino (2004) vermuteten einen autosomal dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz und postulierten einen Imprinting-Defekt des mütterlicherseits abgeleiteten Chromosoms beim Großvater.

Hemi-3-Syndrom

Nudleman et al. (1984) berichteten über drei nicht verwandte Mädchen mit einer Unterform der Hemihypertrophie, die sie als Hemi-3-Syndrom bezeichneten und die auch Hemihypästhesie, Hemiareflexie und Skoliose aufwiesen. In dem vergrößerten Teil waren die Muskeln in Größe und Stärke vergrößert; die Knochen waren dicker, aber nicht länger. Die Hypertrophie betraf eine Seite oder einen Quadranten, in allen 3 Fällen auf der linken Seite, wobei das Gesicht ausgespart wurde. Der neurologische Defekt war stationär, aber die nach links konvexe Skoliose war progressiv und musste behandelt werden. Darüber hinaus hatte ein Patient eine lumbale Myelomeningozele, und alle drei hatten eine Familienanamnese von anderen Neuralrohrdefekten (NTD; 182940). Die Autoren schlugen vor, dass das Hemi-3-Syndrom eine Manifestation von Neuralrohrdefekten ist, die Teil eines Spektrums von genetisch und embryologisch verwandten ZNS-Fehlbildungen mit multifaktoriellem Erbgang sind.

Mannens et al. (1987) untersuchten eine Familie der dritten Generation mit Hemihypertrophie und einem Fall von Wilms-Tumor. Unter Verwendung von 6 verschiedenen RFLPs von Chromosom 11p fanden sie heraus, dass eine Kombination von Allelen mit Hemihypertrophie in dieser Familie kosegregiert.

West et al. (2003) beschrieben ein Paar weiblicher monozygoter Zwillinge, die für isolierte Hemihypertrophie diskordant waren, und zeigten eine mosaikartige väterliche uniparentale Disomie für 11p15 bei dem betroffenen Zwilling. Sie schlugen vor, dass die isolierte Hemihypertrophie tatsächlich Teil des Spektrums der Phänotypen des Beckwith-Wiedemann-Syndroms ist, das auf 11p15.5 kartiert ist. Darüber hinaus schlugen sie vor, dass die postzygotische Rekombination, die zu einer uniparentalen Disomie für 11p15 führt, ein Mechanismus ist, der für die Diskordanz des Phänotyps zwischen eineiigen Zwillingen verantwortlich ist.

Martin et al. (2005) führten bei 27 Kindern mit isolierter Hemihyperplasie Methylierungsstudien der Gene LIT1 (604115) und H19 (103280) auf Chromosom 11p durch. Acht Kinder (29,6 %) wiesen einen Defekt in der Methylierung eines oder beider dieser Gene auf, was die Hypothese der Autoren stützt, dass diese epigenetischen Veränderungen zu einem Phänotyp führen können, der sich von dem typischen BWS unterscheidet.

Diopathische Hemihypertrophie ist mit einem erhöhten Risiko für embryonale Krebserkrankungen im Kindesalter verbunden. Niemitz et al. (2005) verglichen die konstitutionellen epigenetischen Veränderungen, die mit idiopathischer Hemihypertrophie assoziiert sind, mit denen, die bei BWS gut charakterisiert sind, insbesondere die Veränderungen in geprägten Genen auf 11p15. Sie fanden heraus, dass die Häufigkeit der Hypermethylierung von H19 bei Kindern mit idiopathischer Hemihypertrophie und Wilms-Tumor mit 20 % (3/15) signifikant niedriger war als die Häufigkeit bei Kindern mit BWS und Wilms-Tumor mit 79 % (11/14; P = 0,0028). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kinder mit IH und Wilms-Tumor einen anderen konstitutionellen Epigenotyp haben als Kinder mit BWS und Wilms-Tumor.

Shuman et al. (2006) stellten fest, dass 8 (16 %) von 51 Patienten mit isolierter Hemihypertrophie eine väterliche uniparentale Disomie von 11p15 aufwiesen, 3 (6 %) hatten eine Hypomethylierung bei KCNQ10T1 (LIT1), und keiner hatte eine Hypomethylierung bei H19. In allen 8 Fällen von uniparentaler Disomie gab es Hinweise auf somatischen Mosaizismus. Vier (50 %) der 8 Patienten mit uniparentaler Disomie hatten Tumore, während nur 6 (15 %) der 40 Patienten ohne molekulare Veränderungen Tumore hatten. Die Ergebnisse legen nahe, dass die uniparentale Disomie an 11p15 bei Patienten mit isolierter Hemihypertrophie ein hohes Tumorrisiko birgt. Zwei der 8 Patienten mit uniparentaler Disomie wurden mit Hilfe assistierter Reproduktionstechnologien gezeugt; die Autoren postulierten, dass diese Methoden die Rate der somatischen Rekombination während der Embryonalentwicklung beeinflussen könnten.