FALLBERICHT
Eine 64-jährige Frau mit einer Vorgeschichte von multinodulärem Kropf, Osteoporose und Zwölffingerdarmgeschwür klagte seit mehreren Monaten über Asthenie und Dyspnoe. Die ersten Laboruntersuchungen ergaben einen Hb-Wert von 9 g/dL. Der Patient wurde in die hämatologische Abteilung überwiesen, wo eine normozytäre Anämie mit geringer Blutbildung sowie ein Gesamtproteinwert von 8,2 g/dL und ein Albuminwert von 4,2 g/dL festgestellt wurden. Bei der Immunofixierung des Serums wurde ein IgG-Kappa-Peak festgestellt. Das Knochenmarkaspirat ergab eine diffuse Plasmozytose und einen Immunphänotyp mit einer hauptsächlich monoklonalen Komponente, deren Merkmale denen von Myelomzellen ähneln. Nach dem Prozentsatz der Plasmozyten wurde der Zustand als monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung eingestuft. Der Kreatininwert lag bei 1,6 mg/dL und die Kreatinin-Clearance bei 23 mL/min, und der Patient wurde an die Nephrologie überwiesen. Antinukleäre, antimitochondriale und antizytoplasmatische Antikörper waren negativ. Es wurde eine Proteinurie von 352 mg/24 h festgestellt, wobei die Immunofixierung des Urins keine monoklonalen Spitzen aufwies. Im Nierenultraschall waren die Nieren 9,5 und 10,5 cm groß, und der kortikomedulläre Bereich war verschont geblieben. Die Behandlung wurde mit oralem Eisen und Erythropoietin eingeleitet.
In den folgenden Monaten entwickelte sich ein Bluthochdruck mit fortschreitender Verschlechterung der Nierenfunktion, wobei der Kreatininwert 4,7 mg/dL erreichte. Eine subkutane zelluläre Gewebebiopsie war negativ für Kongorot-Färbung. Die Echokardiographie zeigte eine diastolische Dysfunktion ohne linksventrikuläre Hypertrophie. Die Proteinurie erreichte 800 mg/24 h, und die Immunfixation ergab Spuren von monoklonalem IgG vom Typ Kappa und Albumin.
Eine subkutane Nierenbiopsie wurde durchgeführt, und die Probe wurde mittels konventioneller Lichtmikroskopie, Immunhistochemie und direkter Immunfluoreszenz an 3 μm großen Schnitten, die mit dem kryostatischen Mikrotom gewonnen wurden, analysiert. Die Lichtmikroskopie zeigte eine global verzerrte Struktur aufgrund einer schweren glomerulären Beteiligung und einer chronischen tubulo-interstitiellen Nephropathie, ein mäßiges entzündliches Infiltrat mit lymphoider Dominanz und atrophische tubuläre Gruppen mit sklerosierten Glomeruli. Insgesamt konnten zehn Glomeruli identifiziert werden, von denen drei sklerosiert waren, während die übrigen läppchenartige Spalten, eine ausgeprägte diffuse Mesangialvergrößerung mit knotiger Tendenz (Abb. 1 und 2), eine zelluläre Komponente, PAS+-Material und ein netzartiges Aussehen aufwiesen. PAS+-Material konnte auch innerhalb der Bowman-Kapsel sowie in der tubulären Basalmembran in einer offensichtlichen Zone beobachtet werden, die mit der trichromen Färbung nach Masson fuchsinophil erschien. Es gab kein Material, das mit der Kongorot-Technik gefärbt wurde. In der Medulla war eine ausgedehnte interstitielle Ablagerung von PAS-positivem Material zu sehen.
Für die direkte Immunfluoreszenztechnik (FITC) wurden die folgenden Antisera verwendet: Anti-IgG, Anti-IgA, Anti-IgM, Anti-C3, Anti-C1q, Anti-Kappa-Ketten und Anti-Lambda-Ketten. In jedem Schnitt waren zwei Glomeruli zu sehen. Auffällig war die Fixierung des Anti-Kappa-Ketten-Serums in der glomerulären und tubulären Basalmembran und der Bowman-Kapsel, einschließlich des interstitiellen Materials in der Medulla (Abb. 3). Die Immunhistochemie für Kappa- und Lambda-Ketten ergab ähnliche Ergebnisse wie die Immunfluoreszenz (Abb. 4).
Die pathologische Diagnose lautete Kappa-Ketten-Ablagerungen-induzierte Nephropathie und chronische tubulo-interstitielle Nephropathie.
EVOLUTION
Nach der Biopsie verschlechterte sich die Nierenfunktion weiter, bis der Patient eine Nierenersatztherapie benötigte. Der Patient befindet sich derzeit in chronischer Hämodialyse. Die Behandlung mit Melphalan und Prednison wurde eingeleitet, und der monoklonale IgG-Spiegel konnte gesenkt werden. Sie benötigte stets eine häufige Transfusionstherapie.
DISKUSSION
Dysproteinämische Störungen sind durch die Immunglobulinsynthese durch Klone von B-Lymphozyten gekennzeichnet. Sie gehen mit verschiedenen Formen von Nierenerkrankungen einher, wie z. B. Nephropathie aufgrund von Ig-Ablagerungen oder Ausfällungen. Bei Patienten mit Leichtketten-Ablagerungskrankheit sammeln sich die typischen Kappa-Ig-Fragmente in einer desorganisierten, körnigen Form an, die sich von der kristallinen Ablagerung bei der „Myelom-Niere“, der fibrillären Ablagerung bei der Amyloidose und der mikrotubulären Ablagerung bei der immunotaktoiden Glomerulopathie unterscheidet. Die unterschiedlichen strukturellen Merkmale sind für die verschiedenen Krankheitsbilder verantwortlich. So führt die Myelomniere auch bei akuten Schüben schnell zum Nierenversagen, während die Erkrankungen mit überwiegend mesangialen Ablagerungen zu Krankheitsbildern wie dem nephrotischen Syndrom führen.1
Die Faktoren, die für die Bildung von granulären oder fibrillären Gewebeablagerungen ausschlaggebend sind, sind nicht eindeutig geklärt. Wenn Leichtketten von betroffenen Patienten in Mäuse infundiert werden, entsteht eine ähnliche Nierenläsion wie bei den Patienten. Das deutet darauf hin, dass die biochemischen Eigenschaften des Proteins von Bedeutung sind.2 Ebenso deuten einige In-vitro-Studien darauf hin, dass die Aminosäurezusammensetzung oder die Nettoladung des Proteins die Ablagerungsbildung bestimmen könnten.3 So wurde zunächst beobachtet, dass die Ketten bei der Mehrzahl der Patienten länger oder kürzer als üblich waren, was mit einer größeren Neigung zur Ausfällung verbunden war. In neueren Studien wurde bei der Untersuchung von Ketten, die zunächst nicht entdeckt wurden, festgestellt, dass sie N-glykosiliert sind, was ihre Fähigkeit zur Ausfällung erhöht und ihren Nachweis im Serum erschwert.4 Darüber hinaus zeigen die Sequenzierungsstudien, dass die meisten Anomalien innerhalb des molekularen Bereichs lokalisiert sind, der an der Antigenbindung beteiligt ist, so dass es möglich ist, dass der erste Schritt bei der Bildung von Ablagerungen die Interaktion mit einer fremden Komponente sein könnte, die als Antigen fungiert.5 Der vorliegende Fall ist ein besonders anschauliches Beispiel für die Bedeutung des Proteintyps, da der scheinbar geringe Grad an abnormaler Proteinsynthese und Urinausscheidung mit einer schweren, schnellen und charakteristischen Nierenerkrankung einhergeht. Die Nierenbeteiligung bei der Leichtketten-Ablagerungskrankheit ist konstant, und die meisten Patienten entwickeln Nierenversagen und Proteinurie.6 In bis zu 55 % der Fälle liegt ein nephrotisches Syndrom vor, und bei den Patienten mit einer Proteinurie von weniger als 1 g/d ist das wichtigste klinische Bild ein tubulointerstitielles Syndrom.7 In bis zu 40 % der Fälle kann eine Hämaturie festgestellt werden. Die Entwicklung zum Endstadium verläuft in der Regel schnell und ist bei Patienten mit unterschiedlichem Proteinurie-Grad häufig ähnlich. Andere Organe sind weniger häufig betroffen als bei der Amyloidose, wobei eine Hepatomegalie und eine Leberfunktionsstörung möglich sind und eine Beteiligung des Herzens nur selten vorkommt. Die Krankheit kann mit anderen Erkrankungen wie Lymphomen, Leukämie, Waldenström-Makroglobulinämie oder multiplem Myelom assoziiert sein, die in bis zu 50 % der Fälle diagnostiziert werden. Bei 10-15 % der Patienten wird monoklonales Immunglobulin weder im Blut noch im Urin nachgewiesen. Dies ist wahrscheinlich nicht auf eine fehlende Sekretion zurückzuführen, sondern auf eine rasche Ablagerung im Gewebe nach der Synthese oder auf den Proteinabbau.
Die lichtmikroskopische Analyse der Nierenbiopsieproben zeigt immer die Ablagerung von eosinophilem PAS-positivem Material im äußeren Teil der Basalmembran. Die glomerulären Läsionen sind heterogener, am charakteristischsten ist die noduläre Glomerulosklerose. Mesangiale Knötchen bestehen aus PAS-positivem Kongorot-negativem Material, das in den meisten Fällen mit Hyperzellularität einhergeht. In den frühen Stadien oder bei leichter Beteiligung ist es möglich, nur eine Zunahme der mesangialen Matrix und eine leichte Hyperzellularität mit einer leichten Vergrößerung der Basalmembranen zu finden. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann auch eine ausgeprägte interstitielle Fibrose mit Ablagerungen beobachtet werden, unabhängig von den tubulären Läsionen.8 Neben Ablagerungen an der Basalmembran der Arterien können auch Arteriolen und peritubuläre Kapillaren beobachtet werden. Die Differentialdiagnose muss mit der diabetischen nodulären Glomerulosklerose gestellt werden. Bei dieser Erkrankung sind die Kimmelstiel-Wilson-Knötchen häufiger in der Peripherie des Glomerulus lokalisiert, und exsudative Läsionen und Hyalinose können auch in den ableitenden Arterien beobachtet werden. Die Differenzialdiagnose zur amyloidotischen Nephropathie erfolgt mit Hilfe der Kongorot-Färbung, die bei Leichtkettenablagerungen negativ ist.
Die Immunfluoreszenztechnik zeigt die Fixierung des Anti-Leichtketten-Antiserums, hauptsächlich vom Kappa-Typ, entlang der tubulären Basalmembranen. Glomeruläre Ablagerungen werden häufig in den Basalmembranen und weniger ausgeprägt in den Knötchen selbst beobachtet, und die Fixierung ist in der Regel schwächer als in den Tubuli. Bei Patienten ohne knotige Läsionen kann eine mesangiale Beteiligung festgestellt werden.
Linienförmige Ablagerungen von Leichtketten in der Basalmembran der Bowman-Kapsel können ebenfalls beobachtet werden, und sie sind immer in den Gefäßwänden vorhanden. Die Immunfluoreszenz ist im Vergleich zur Amyloidose stark positiv, da die Ig-Fraktion, die die Ablagerungen bildet, typischerweise der konstante Bereich ist.1
In der Elektronenmikroskopie werden körnige Ablagerungen von elektronendichtem Material entlang der Außenseite der Basalmembranen und in mesangialen Knötchen beobachtet. Die Basalmembranen sind erhalten.
Der Krankheitsverlauf ist variabel, da die extrarenalen Ablagerungen von völlig asymptomatisch bis zu schweren organischen Funktionsstörungen reichen können. In veröffentlichten Serien kann die Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Diagnose zwischen 1 Monat und 10 Jahren variieren. Die Prognose ist schlechter bei Patienten mit assoziiertem Myelom und stärkerer extrarenaler Beteiligung.
Die Behandlung zielt darauf ab, die Produktion von Immunglobulinen durch Chemotherapie zu verringern, um den Plasmazellenklon zu eliminieren, der das monoklonale Protein produziert. Bei jungen Patienten wird gleichzeitig eine Knochenmarktransplantation durchgeführt. In einigen Fällen wurde nicht nur ein Verschwinden des Immunglobulins in Blut und Urin beobachtet, sondern auch die Rückbildung der knotigen Mesangialläsionen und der Leichtkettenablagerungen. Dies spricht für ein aggressives Vorgehen bei Patienten mit schwerer viszeraler Beteiligung.9 Es wird über einige Fälle berichtet, in denen sich die Nierenfunktion selbst nach Einleitung einer Nierenersatztherapie deutlich verbesserte. Nach einer Transplantation kehrt die Krankheit immer wieder zurück. Aus diesem Grund ist eine Transplantation nicht angezeigt, es sei denn, es wird eine vollständige hämatologische Remission erreicht.10
FRAGEN
Dr. Rivera (General Hospital of Ciudad Real). Patienten, bei denen eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz und eine Nierenbeteiligung mit verminderter glomerulärer Filtrationsrate und leichter Proteinurie diagnostiziert wird, sind häufig anzutreffen. Die meisten Patienten sind in fortgeschrittenem Alter und haben Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 oder Arteriosklerose, die ebenfalls mit einer Nierenbeteiligung einhergehen. Das klinische Bild wird dann als Nephroangiosklerose oder diabetische Nephropathie diagnostiziert. Sind in diesem Fall die Ergebnisse der Immunofixierung von Blut und Urin ein Hinweis auf das Vorliegen einer Leichtkettennephropathie? Welche Art von Immunglobulin oder Leichtkette ist am nephrotoxischsten?
R: Das Vorhandensein von Leichtketten, hauptsächlich vom Kappa-Typ in der Immunofixierung (wobei zu bedenken ist, dass sie in 10-15 % der Fälle nicht nachgewiesen werden), weist auf das Vorhandensein dieser Nephropathie hin, insbesondere wenn die Nephroangiosklerose von einer ungeklärten Proteinurie begleitet wird oder wenn es zu einem schnellen Fortschreiten der diabetischen Nephropathie kommt.
Der Kappa-Isotyp wird meistens identifiziert, obwohl die Nephrotoxizität durch die Ablagerungskonformation bestimmt zu sein scheint. Dennoch können verschiedene Mutationen in Ig-Ketten an der Art der Ablagerung beteiligt sein. Es wurde auch beobachtet, dass im Falle der Amyloidose verschiedene variable Regionen der Lambda-Kette die Affinität zu den verschiedenen Geweben bestimmen können.11
Dr. Poveda (Krankenhaus von Bellvitge. Barcelona). Ihr Fall veranschaulicht deutlich die schlechte Prognose der Leichtkettennephropathie. Andererseits weisen einige Autoren darauf hin, dass mit einer Chemotherapie gute Ergebnisse erzielt werden können, wenn sie frühzeitig eingesetzt wird. Das spricht für eine frühzeitige Diagnose. Welches sind Ihrer Meinung nach die Indikationen für eine Nierenbiopsie bei Patienten mit monoklonaler Gammopathie und Nierenbeteiligung?
R: Die Prävalenz der Gammopathie unbestimmter Signifikanz bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, beträgt 3 %, und dieser Prozentsatz steigt mit dem Alter. Begleiterkrankungen, die die Nierenerkrankung erklären können, sind ebenfalls sehr häufig, wie wir bereits erwähnt haben. Daher sind wir der Meinung, dass es nicht sinnvoll ist, in allen Fällen eine Biopsie vorzusehen. Wir sind der Meinung, dass die Indikation auf jene Patienten beschränkt werden sollte, bei denen keine anderen Ursachen für das Nierenversagen gefunden werden können oder wenn eine unerklärliche Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt. Es wäre interessant, wenn in Zukunft die Konformationsmerkmale der für die Pathogenese verantwortlichen Proteine ermittelt werden könnten.
Dr. Julia Blanco (Universitätsklinik San Carlos, Madrid). Die Glomeruli mit Silbermethenaminfärbung sind stark positiv. Haben Sie etwas Ähnliches bei anderen Fällen von Leichtkettenkrankheit gesehen? Bei Patienten, die in der Universitätsklinik von Madrid untersucht wurden, sind die Mesangialknötchen sowie die vergrößerten tubulären Basalmembranen stark argentophil. In einigen Büchern der Nephropathologie, wie z.B. Tisher¿Brenner¿s Lehrbuch der Nierenpathologie, ist die Negativität glomerulärer Ablagerungen mit Silbertechnik jedoch als Dogma etabliert. Was denken Sie darüber?
R: In der Tat ist die Positivität auch in ähnlichen Fällen beschrieben worden. Ich denke, dass die Silbertechnik nützlich ist, aber die Ergebnisse müssen mit Vorsicht interpretiert werden, wahrscheinlich unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufs und der unterschiedlichen Zusammensetzungen der Ketten mit unterschiedlicher Affinität für die Silberfärbung.