Abstract
Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist durch das gleichzeitige Vorhandensein von zwei Kernsymptomen definiert: Veränderung der sozialen Kommunikation und repetitive Verhaltensweisen und/oder eingeschränkte Interessen. Bei ASD-Kindern und -Erwachsenen werden regelmäßig Reizbarkeit, selbstverletzendes Verhalten (SIB) und Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ähnliche Symptome beobachtet. In diesen Situationen werden manchmal pharmakologische Behandlungen eingesetzt. Behandlungen auf der Grundlage von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) waren Gegenstand mehrerer Veröffentlichungen: Fallberichte und kontrollierte Studien, die beide die Wirksamkeit bei den oben genannten Symptomen belegen, auch wenn kein Konsens über ihre Anwendung erzielt wurde. In diesem Artikel werden vier klinische Fälle von Kindern vorgestellt, bei denen ASD diagnostiziert wurde und die auch ADHS-ähnliche Symptome und/oder SIB und/oder andere heteroaggressive Verhaltensweisen oder Reizbarkeit und Impulsivität aufweisen, die mit niedrigen Dosen von Fluoxetin behandelt wurden.
1. Einleitung
ASD wird durch das gleichzeitige Vorhandensein von zwei Kernsymptomen definiert: Veränderungen in der sozialen Kommunikation und sich wiederholende Verhaltensweisen und/oder eingeschränkte Interessen. Die Diagnose kann schon sehr früh gestellt werden, in der Regel nach dem zweiten Lebensjahr. Die pharmakologische Behandlung von ASS betrifft nur einige der Symptome, wie selbstverletzendes Verhalten (SIB), Reizbarkeit, Angst und ADHS-ähnliche Symptome. Mehrere Studien belegen die Wirksamkeit von Antipsychotika, insbesondere der zweiten Generation; einige kontrollierte Studien zeigen eine Verbesserung einiger Kernsymptome durch die Behandlung mit SSRIs. Im Allgemeinen gibt es jedoch kaum einen Konsens über die effizienteste Art der SSRI-Behandlung, und Metaanalysen zeigen, dass es keinen klinischen Nutzen für die erwachsene und kindliche ASD-Population gibt, wenn SSRI eingesetzt werden; einige berichten sogar, dass eine SSRI-Behandlung schädlich sein kann.
Der Einsatz von SSRI bei ASD-Kindern war Gegenstand mehrerer Fallstudien sowie einiger randomisierter klinischer Studien (RCT) . Cook et al. verwendeten Fluoxetin bei 23 Kindern und Erwachsenen mit ASD und geistiger Behinderung. In dieser Studie wurde über eine Verbesserung einiger Symptome, aber auch über erhebliche Nebenwirkungen berichtet (die wahrscheinlich mit der Verwendung hoher Dosen zusammenhingen: 20 bis 80 mg/Tag). In einer Cross-over-Studie beobachteten Hollander et al. eine Verbesserung des repetitiven Verhaltens von 39 Kindern mit ASD unter einer durchschnittlichen Enddosis von 9,9 mg/Tag Fluoxetin. Leventhal et al. veröffentlichten eine Placebobehandlung mit anschließender randomisierter Cross-over-Studie, in der 15 Kinder mit ASD mit Fenfluramin behandelt wurden. Diese Art der SSRI-Behandlung steigert die Serotoninfreisetzung in einer höheren Dosis. Die Studie zeigte jedoch trotz der Verbesserung der Hyperaktivität sowie der emotionalen und sozialen Reaktionen keine eindeutigen Vorteile bei der Anwendung dieser Behandlung. King et al. setzten Citalopram bei der Behandlung von 149 ASD-Kindern ein, wobei sie einen allgemeinen Mangel an Wirksamkeit von Citalopram feststellten. Hollander et al. und McDougle et al. wiesen die Wirksamkeit von SSRI bei Erwachsenen mit ASD nach: Hollander et al. verwendeten Fluoxetin bei 37 erwachsenen Patienten und stellten eine Verbesserung bei repetitiven Verhaltensweisen fest (Dosis: 20-80 mg/Tag). McDougle et al. verwendeten Fluvoxamin und stellten bei 30 erwachsenen Patienten eine Verbesserung von Aggression und unangemessenen Reaktionen fest (Dosis: max. 300 mg/Tag).
In diesem Artikel stellen die Autoren vier klinische Fälle von Kindern mit ASD vor, bei denen ADHS-ähnliche Symptome und/oder SIB und/oder andere heteroaggressive Verhaltensweisen und/oder Reizbarkeit und Impulsivität diagnostiziert wurden. Alle wurden mit niedrigen Dosen von Fluoxetin behandelt, die wie folgt spezifiziert wurden: 2,5 mg/d (flüssige Formulierung) morgens in der ersten Woche, gefolgt von einem flexiblen Titrationsplan, der sich nach Gewicht und Verträglichkeit richtet. Hier wird das Protokoll von Hollander et al. wiedergegeben, bei dem Kindern mit ASD niedrige Dosen von Fluoxetin verabreicht wurden. Die Patienten wurden während der Einführung und Beobachtung von Fluoxetin anhand der Clinical Global Impression Scales (CGI) beurteilt. Keiner der Patienten hatte vor der berichteten Studie eine SSRI-Behandlung versucht.
2. Fall 1
Ein 8-jähriges Mädchen (19 kg) hatte eine ASD-Diagnose gemäß den DSM-5- und ADI-R-Kriterien, die auf den Angaben der Eltern beruhten. Sie wies auch eine erhebliche geistige Retardierung auf und zeigte schweres SIB (sie schlug ihren Kopf gegen Gegenstände und biss sich in die Hände), so dass ihr Umfeld gezwungen war, sie täglich und ständig körperlich zu fixieren. Sie verbringt die meiste Zeit in einer Tagesklinik. Sie erhielt folgende pharmakologische Behandlung: Risperidon 2 mg/Tag und Cyamemazin 80 mg/Tag, ohne dass sich ihr SIB änderte, allerdings um den Preis einer starken Verlangsamung und einer Tendenz zur Abstumpfung. Der CGI-Score für den Schweregrad der Erkrankung lag bei fünf (ausgeprägt krank). Wir reduzierten und stoppten Risperidon und begannen mit Valproinsäure. Nach vier Wochen Valproinsäure 400 mg/Tag in Kombination mit Cyamemazin (60 mg/Tag) besserten sich die SIBs nicht. Dann gaben wir Fluoxetin 2,5 mg/d hinzu und erhöhten es nach einer Woche auf 5 mg/d und in der dritten Woche auf 10 mg/d. Nach einer Woche lag die CGI-Verbesserungsskala (CGI-I) bei zwei; nach drei Wochen sank sie auf 1 (sehr stark verbessert). Wir beobachteten auch einen signifikanten Rückgang der Ängstlichkeit sowie das Verschwinden von SIB (Verschwinden des Verhaltens, das aus dem Schlagen und Reiben des Kopfes gegen Gegenstände besteht). Es ist jedoch anzumerken, dass das Umfeld die Bandagen an ihren Händen behielt, da sie weiterhin in diese biss, wenn auch mit geringerer Intensität als zuvor. Es traten keine Nebenwirkungen auf. Nach drei Monaten Fluoxetin bleibt ihr klinischer Zustand stabil.
3. Fall 2
Ein 12-jähriger Junge (70 kg), der die DSM-5-Kriterien für eine ASD erfüllte und bei dem der ADI-R diese Diagnose bestätigte, zeigte extreme Reizbarkeit, Gewalttätigkeit und Impulsivität sowie SIB (er hatte sieben Fernsehgeräte aus dem Fenster geworfen). Der CGI-Schweregrad der Erkrankung lag bei sechs (schwer krank). In der Tagesklinik, in der er die meiste Zeit verbrachte, war es für das Personal schwierig, mit seiner Impulsivität und Unberechenbarkeit umzugehen. Er wurde mit Risperidon 4 mg/d und Loxapin 80 mg/d behandelt. Trotz dieser pharmakologischen Behandlung kam es weiterhin zu Aggressionsausbrüchen und SIBs. Diese Behandlung führte zu einer erheblichen Gewichtszunahme (8 kg in 5 Monaten). Eine Behandlung mit Fluoxetin 2,5 mg/d wurde eingeleitet und nach einer Woche auf 5 mg/d und zu Beginn der dritten Woche auf 10 mg/d erhöht. Nach einer Woche wurde ein CGI-I-Score von drei erreicht, der nach zwei Behandlungswochen auf zwei und nach drei Wochen auf eins zurückging. Diese positive klinische Reaktion ermöglichte eine Reduzierung von Risperidon auf 2 mg/d und von Loxapin auf 60 mg/d. Die Behandlung wurde von dem Patienten gut vertragen, und er begann, Gewicht zu verlieren (4 kg). Nach zwei Monaten Fluoxetin bleibt sein klinischer Zustand stabil.
4. Fall 3
Ein 6-jähriges männliches Kind (30 kg) mit DSM-5-Kriterien und ADI-R für eine ASD zeigte Probleme mit SIB und repetitiven Verhaltensweisen (er wäscht sich mindestens zwei- bis dreimal pro Tag für mehr als 30 Minuten die Hände), schwere Reizbarkeit, häufiges Weinen, sozialen Rückzug und unangemessenes Sprechen. Die Behandlung mit Risperidon 2 mg/d hatte die Reizbarkeit und teilweise das SIB verbessert, aber auch zu einer erheblichen Gewichtszunahme geführt (vier kg in drei Monaten). Eine Verringerung der Risperidon-Dosis schien notwendig. Es wurde eine Behandlung mit Fluoxetin 2,5 mg/d begonnen, die schnell zu einem Rückgang des unangemessenen Verhaltens führte (z. B. impulsives Krabbeln auf dem Boden im Klassenzimmer). Nach einer Woche lag die CGI-I-Bewertung bei zwei. Die Dosierung wurde in der zweiten Woche schrittweise auf 5 mg/d und in der dritten Woche auf 7,5 mg/d erhöht. Die repetitiven Verhaltensweisen ließen allmählich nach. Nach drei Wochen lag der CGI-I-Score bei eins, und er blieb neun Wochen lang stabil. Die Risperidon-Dosis konnte auf 0,5 mg/Tag gesenkt werden, und das Gewicht des Patienten blieb gleich.
5. Fall 4
Ein 12-jähriger Junge (62 kg) mit DSM-5- und ADI-R-Kriterien für einen schweren Fall von ASD, einschließlich schwerer ADHS-ähnlicher Symptome, benötigte häufig körperliche Zurückhaltung und verbesserte sich trotz einer Langzeitbehandlung mit Risperidon 3 mg/d sowie Melatonin 4 mg zur Schlafenszeit nicht. Der CGI-Schweregrad der Erkrankung lag bei 6 (schwer krank). Das Verhaltensmuster umfasste Reizbarkeit, ausgeprägte Unruhe, Weinen, starke Hyperaktivität und andere für diese Störung typische Verhaltensweisen. Außerdem war er ängstlich, was die Situation in seiner Tagesklinik, in der er die meiste Zeit verbrachte, noch schwieriger machte. Es wurde eine Verschreibung von Fluoxetin 2,5 mg/d eingeleitet, was zu einer sofortigen und vollständigen Besserung der ADHS-ähnlichen Symptome führte: Der CGI-I-Wert lag nach einer Woche Behandlung bei eins, was diesen Fall zu dem bemerkenswertesten der vier hier vorgestellten macht. Die Behandlung mit Fluoxetin wurde mit einer Dosissteigerung auf bis zu 5 mg/d fortgesetzt, um eine Verringerung der Risperidondosis auf 1 mg/d zu ermöglichen. Der CGI-I-Score blieb während der neun Wochen stabil bei eins.
6. Diskussion
Diese vier Fälle deuten darauf hin, dass die Behandlung von SIB und ADHS-ähnlichen Symptomen sowie Reizbarkeit bei Patienten mit diagnostizierter ASD durch niedrige Dosen von Fluoxetin (mittlere Dosis: 8,75 mg/d; Bereich: 5-10 mg) verbessert werden kann. In allen vier Fällen beobachteten wir eine rasche Verbesserung von Hyperaktivität, Unruhe und inadäquaten Verhaltensweisen. Die gemessenen CGI-I-Scores lagen am Ende der einwöchigen Behandlung fast bei zwei und drei und sanken sogar auf eins, wie in Fall 4 gezeigt wurde.
Es sollte auch beachtet werden, dass alle unsere Patienten mit antipsychotischen Medikamenten (Risperidon) behandelt wurden, die Nebenwirkungen hatten: neben einer Gewichtszunahme traten auch einige emotionale und kognitive Beeinträchtigungen auf (insbesondere in den Fällen 1 und 2). Mit dem Rückgang der antidopaminergen Medikamente wurden die Kinder kognitiv und emotional stärker eingebunden. In Fall 1 führte die Gabe von Risperidon (2 mg/d) nicht nur nicht zu einer Verbesserung des SIB, sondern ließ das Kind auch in einem Zustand emotionaler Abstumpfung zurück. Nach dem Absetzen von Risperidon und der Verabreichung von Fluoxetin einige Wochen später hörte das Kind auf, sich den Kopf zu stoßen, und begann eine Art selbstsensorische Aktivität, die darin bestand, seine Beine und Oberschenkel zu berühren und zu streicheln. Man könnte sogar die Hypothese aufstellen, dass sie begann, sich ihr Körperbild und ihr interozeptives Bewusstsein anzueignen, indem sie ihre interozeptiven Fähigkeiten verbesserte, die durch die antipsychotische Behandlung blockiert waren. In Fall 2, einem ASD-Kind mit starker Impulsivität, verringerte Fluoxetin in Kombination mit Risperidon und Loxapin seine aggressiven Tendenzen, ohne Nebenwirkungen (Schlaflosigkeit) hervorzurufen, abgesehen von einer wünschenswerten Gewichtsabnahme. Bei Fall 3, einer ASD mit einer zwanghaften Komponente (insbesondere Händewaschen), führte die Einführung von Fluoxetin zu einer deutlichen Verbesserung des inadäquaten und zwanghaften Verhaltens und der Angstzustände. In Bezug auf Fall 4, ein 50 kg schweres Kind mit nonverbaler ASD mit ADHS-ähnlichen Symptomen, die Zugabe von 2,5 mg / d von Fluoxetin produziert die dramatischste Verbesserung mit fast sofortigen Fortschritt, bewertet eine Woche nach der Behandlung mit einem CGI-I-Score von eins. Der interessanteste Aspekt ist die Schnelligkeit der klinischen Reaktion auf Fluoxetin: Eine rasche klinische Entwicklung wurde z. B. in Fall 4 beobachtet, als innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis (2,5 mg/Tag) eine Verbesserung der ADHS-ähnlichen Symptome (und der Angstzustände) festgestellt wurde. Unseres Wissens sind solche schnellen Reaktionen auf niedrige Dosen in der Literatur nicht beschrieben worden. Auch in Fall 4 könnte es möglich sein, dass die Verbesserung der ADHS-ähnlichen Symptome auf die Abnahme der Angst zurückzuführen ist. Man könnte auch den Begriff „niedrige Dosis“ präzisieren: Angesichts des Gewichts der Kinder ist das Verhältnis Dosis/Gewicht nicht unbedeutend und kann mit der Standarddosis von 20 mg/Tag bei Erwachsenen für Fall 1 und Fall 3 verglichen werden. Es ist jedoch zu beachten, dass in mehreren Studien der Dosisbereich über der Standarddosis von 20 mg bei Erwachsenen und bei Kindern lag. Interessant sind auch Arbeiten zu Venlafaxin, einem Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, der bei einer niedrigen Dosis (18,75 mg/Tag) eher ein SSRI ist und bei Jugendlichen und Erwachsenen mit ASD Vorteile zeigt.
In Bezug auf die möglichen Wirkmechanismen könnten mehrere Perspektiven diskutiert werden. Sie könnten von einigen der Fragen abhängen, die unsere Fallberichte unbeantwortet ließen. Erstens könnte man sich fragen, ob es einen Wirkungseintritt gibt, der kürzer ist als die antidepressive Wirkung, von der man annimmt, dass sie mit der Serotonin-Wiederaufnahmehemmung verbunden ist. Wenn ja, könnte man auch fragen, ob dies ein ausreichendes Argument für die Berücksichtigung eines anderen Wirkmechanismus ist. Diese Frage könnte im Zusammenhang mit dem nächsten Punkt behandelt werden. Zweitens könnte man sich die Frage stellen, ob Fluoxetin eine spezifische Rolle spielt oder nicht (würden wir mit anderen SSRI die gleichen Ergebnisse erzielen?). Wie in der Einleitung erwähnt, ist Fluoxetin der SSRI, der bei ASD-bezogenen Verhaltensproblemen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen am häufigsten untersucht wurde. Eine große, offene Studie mit Citalopram bei Kindern mit ASD ergab keinen Nutzen. Eine Studie mit Fluvoxamin bei Erwachsenen mit ASD zeigte positive Ergebnisse. Sollte Fluoxetin eine spezifische Rolle spielen, könnte es interessant sein, sich daran zu erinnern, dass Fluoxetin im Gegensatz zu anderen SSRI die extrazellulären Norepinephrin- und Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex von Mäusen erhöht, wahrscheinlich durch die Blockade von 5-HT2C-Rezeptoren, und dass Fluoxetin der einzige SSRI zu sein scheint, bei dem die Gefahr des Missbrauchs besteht. Drittens könnte man sich fragen, ob ein solch niedrig dosierter SSRI tatsächlich ausreichend ist. Wenn ja, könnte man dann alternative Mechanismen in Betracht ziehen? Zum Beispiel scheinen SSRI bei sehr niedrigen Dosen, die die 5-HT-Wiederaufnahme nicht beeinflussen, als selektive hirnsteroidogene Stimulanzien zu wirken.
Zusammenfassend haben wir in diesen Fallberichten festgestellt, dass die Verschreibung von Fluoxetin zusätzlich zu Valproat und Cyamemazin (Fall 1) oder zu Risperidon (Fälle 2, 3 und 4) bei Kindern mit schweren Verhaltenssymptomen im Zusammenhang mit ASD wirksam sein kann. Es ist wichtig, Kinderpsychiater über diese therapeutische Möglichkeit zu informieren, auch wenn es schwierig wäre, anhand der vorliegenden Fälle und der Literatur die Rate der Responder vorherzusagen. Die Rolle der Komedikation bleibt unbeantwortet, da keiner unserer Fälle eine Fluoxetin-Monotherapie erhielt.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.