Die frühe Geschichte von New Orleans war von einem ununterbrochenen Wachstum geprägt. Bei der Volkszählung von 1850 war New Orleans mit einer Einwohnerzahl von 168.675 die sechstgrößte Stadt der Vereinigten Staaten. Sie war die einzige Stadt im Süden mit mehr als 100.000 Einwohnern. Um 1840 verfügte New Orleans über den größten Sklavenmarkt des Landes, was erheblich zum Wohlstand der Stadt beitrug. In den Jahren vor dem Ersten Weltkrieg wurden zwei Drittel der mehr als eine Million Sklaven, die im Zuge der Zwangsmigration aus dem oberen Süden in den tiefen Süden zogen, im Sklavenhandel mitgenommen. Schätzungen zufolge erwirtschafteten die Sklaven eine Nebenwirtschaft im Wert von 13,5 Prozent des Preises pro Person, die im Laufe der Jahre Dutzende von Milliarden Dollar einbrachte.
Das New Orleans der Vorkriegszeit war das kommerzielle Herz des tiefen Südens, wobei Baumwolle die Hälfte der geschätzten Ausfuhren von 156.000.000 Dollar (in Dollar 1857) ausmachte, gefolgt von Tabak und Zucker. Mehr als die Hälfte der in den USA angebauten Baumwolle wurde im Hafen von New Orleans umgeschlagen (1,4 Millionen Ballen), dreimal so viel wie im zweitgrößten Hafen von Mobile. Die Stadt beherbergte auch eine Reihe von Bundesgebäuden, darunter die New Orleans Mint, eine Zweigstelle der United States Mint, und das U.S. Custom House.
Louisiana stimmte am 22. Januar 1861 für die Abspaltung von der Union. Am 29. Januar trat der Sezessionskonvent in New Orleans zusammen (zuvor hatte er in Baton Rouge getagt) und verabschiedete eine Verordnung, die es den Bundesbediensteten erlaubte, auf ihren Posten zu bleiben, allerdings als Angestellte des Staates Louisiana. Im März ratifizierte Louisiana die Verfassung der Konföderierten Staaten. Die Münzprägeanstalt in New Orleans wurde beschlagnahmt und im Laufe des Jahres 1861 für die Herstellung konföderierter Münzen, insbesondere von Halbdollars, genutzt. Da die Prägestempel nicht verändert wurden, sind diese Münzen nicht von den Halbdollars 1861-O (das erhabene O steht für New Orleans) zu unterscheiden, die von der US-Regierung geprägt wurden. (Unter Verwendung eines anderen Rückseitenstempels wurde eine unbekannte Anzahl echter konföderierter Halbdollars geprägt, bevor die Silberbarren ausgingen. Siehe New Orleans Mint.)
New Orleans wurde bald zu einer wichtigen Quelle für Truppen, Rüstung und Nachschub für die Armee der Konföderierten Staaten. Zu den ersten, die dem Ruf nach Truppen folgten, gehörte die „Washington Artillery“, eine Artilleriekompanie der Vorkriegsmiliz, die später den Kern eines Bataillons der Armee von Nordvirginia bildete. Im Januar 1862 bildeten Männer aus der freien schwarzen Gemeinde von New Orleans ein Regiment konföderierter Soldaten, die Louisiana Native Guard. Obwohl ihnen die Teilnahme an den Kämpfen verweigert wurde, setzten die Konföderierten die Garde zur Verteidigung verschiedener Schanzen um New Orleans ein. Mehrere Einwohner der Region erlangten in der Armee der Konföderierten Staaten bald große Bedeutung, darunter P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard und Harry T. Hays, der Kommandeur der berühmten Infanteriebrigade Louisiana Tigers, der ein großes Kontingent irisch-amerikanischer New Orleaner angehörte.
Die Stadt war ursprünglich Standort eines Munitionsdepots der Konföderierten Marine. In New Orleans wurden einige innovative Kriegsschiffe gebaut, darunter die CSS Manassas (ein frühes Panzerschiff) sowie zwei U-Boote (das U-Boot Bayou St. John und die Pioneer), die vor dem Fall der Stadt nicht mehr zum Einsatz kamen. Die konföderierte Marine verteidigte aktiv den Unterlauf des Mississippi in der Schlacht am Head of Passes.