Die erste mehr oder weniger dauerhafte Siedlung im heutigen New Madrid wurde von Gruppen der Shawnee, Delaware, Creek und Cherokee gegründet, die aufgrund des Unabhängigkeitskrieges der USA zu Flüchtlingen wurden. Diese Flüchtlingsgruppen nahmen in den frühen 1780er Jahren das Angebot der Spanier an, sich am Westufer des Mississippi niederzulassen. Diese gemischten Indianergruppen errichteten eine Siedlung und einen inoffiziellen Handelsposten an der Stelle, an der der Mississippi in einer hufeisenförmigen Biegung nach Norden in den Chepusa Creek mündet, was eine einfache Anlegestelle für Boote bot. Indianische Jäger und europäisch-amerikanische Kaufleute machten die Siedlung zu einem Ort, an dem die Jagdbeute verarbeitet wurde, darunter auch das wertvolle, aber schmutzige Fett von Bären und Büffeln, das zur Herstellung von Fellen und Pelzen verwendet wurde. Die Siedlung erhielt schnell den Namen L’Anse a la Graise – „Fettbucht“ oder „Fettbucht“.
Die europäischen Amerikaner benannten die Siedlung um 1780 unter der Schirmherrschaft des spanischen Gouverneurs Bernardo de Gálvez, der mit der Verwaltung von Spanisch-Louisiana (dem Land westlich des Mississippi) betraut war, und Manuel Pérez, dem Gouverneursleutnant von Upper Louisiana in Saint Louis, in New Madrid um. Sie hießen Siedler aus den Vereinigten Staaten willkommen, verlangten aber, dass sie spanische Staatsbürger wurden. Außerdem mussten sie sich verpflichten, unter der Leitung des von ihm ernannten Empresarios, Colonel George Morgan, einem amerikanischen Revolutionskriegsveteranen aus New Jersey, zu leben. Morgan warb eine Reihe amerikanischer Familien an, um sich in New Madrid niederzulassen, und zog so einige hundert Menschen in die Region. Die Besiedlung in den 1790er und frühen 1800er Jahren blieb aufgrund der geografischen Gegebenheiten von New Madrid und seinem Hinterland relativ gering. Der Mississippi überspülte häufig die Ufer der Stadt, und ein spanisches Fort wurde weggeschwemmt. Umgeben von niedrigem, sumpfigem Land, entwickelte New Madrid einen wohlverdienten Ruf für Krankheiten, besonders im Sommer und Herbst. Spanische Volkszählungen in den späten 1790er Jahren verzeichneten rund 800 Einwohner im Dorf New Madrid. New Madrid diente weiterhin als Ort des Austauschs zwischen den amerikanischen Ureinwohnern im St. Francis River Valley und den europäischen Händlern, die von New Madrid aus operierten.
Im Jahr 1800 tauschte Spanien das Gebiet im Dritten Vertrag von San Ildefonso an Frankreich zurück. Nachdem Napoleon versucht hatte, die Kontrolle über Saint-Domingue (das heutige Haiti) wiederzuerlangen, wo ein Sklavenaufstand im Gange war, gab er seine nordamerikanischen Kolonien auf und stimmte zu, dieses Gebiet 1803 als Teil des Louisiana Purchase an die Vereinigten Staaten zu verkaufen.
Das Gebiet ist als Schauplatz einer Serie von mehr als 1.000 Erdbeben in den Jahren 1811 und 1812 bekannt, die bis zu einer Stärke von etwa 8 reichten, dem stärksten jemals in den Vereinigten Staaten aufgezeichneten Erdbeben außerhalb der Subduktionszone. New Madrid liegt weit entfernt von den Plattengrenzen, aber in der seismischen Zone von New Madrid. Das schwere Erdbeben war bis zur Ostküste zu spüren.
Während des Bürgerkriegs fand die Schlacht von Island Number Ten am Mississippi in der Nähe von New Madrid statt.
In der Vorkriegszeit wurde dieses fruchtbare Überschwemmungsgebiet für Baumwollplantagen erschlossen, die auf der Arbeit versklavter Afroamerikaner beruhten. Nach dem Bürgerkrieg wurden sie emanzipiert und bauten sich ein neues Leben auf. Als die Weißen nach der Reconstruction-Ära um die Wiederherstellung ihrer Vorherrschaft kämpften, schüchterten sie die Schwarzen unter dem Deckmantel der Jim-Crow-Gesetze ein und griffen sie an, um das Wahlrecht zu unterdrücken und ihre Aktivitäten zu kontrollieren. Drei afroamerikanische Männer wurden nachweislich von Weißen in New Madrid, der Kreisstadt, um die Jahrhundertwende gelyncht: Unbekannter Neger, am 29. November 1898; Louis Wright, ein Musiker in einer Minstrel-Show, der beschuldigt wurde, sich mit Weißen angelegt zu haben, und am 17. Februar 1902 gehängt wurde; und unbekannter Neger, am 30. Mai 1910.
Um die Jahrhundertwende entwickelte sich in New Madrid eine gewisse Industrie, zu der zwei Holzmühlen, eine Schrotmühle, eine Dauben- und Kopffabrik und eine Baumwollentkörnungsanlage gehörten. Die Stadt galt als rau. Es gab vier protestantische Kirchen, zwei mit unabhängigen afroamerikanischen Gemeinden, und eine katholische Kirche. Im Jahr 1900 lebten 1.489 Menschen in New Madrid, 1910 waren es 1.882.