Myasthenia Gravis

Myasthenia Gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die zu Muskelermüdung und Schwäche während des Tages führt. Die Symptome bessern sich durch Ruhe. Die Hauptsymptome, mit denen der Augenarzt konfrontiert werden kann, sind Ptosis, Diplopie, variable extraokulare Muskellähmungen oder inkomitanter Strabismus und externe Ophthalmoplegie. Diese Krankheit wird medikamentös behandelt.

Myasthenia Gravis ICD-9-Code: ohne akute Verschlimmerung 358.00; mit akuter Verschlimmerung 358.01

Erkrankung

Myasthenia Gravis (MG) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper neuromuskuläre Verbindungen zerstören, was zu Muskelschwäche und Ermüdbarkeit führt. MG betrifft die willkürlichen Muskeln des Körpers, aber die Muskeln und motorischen Nerven sind intakt. Kleinere Muskeln sind in der Regel zuerst betroffen, größere Muskeln werden mit fortschreitender Krankheit befallen. Bei der okulären MG sind nur die Augenmuskeln betroffen. Die systemische MG betrifft die Augenmuskeln (oft das erste Anzeichen) und andere willkürliche Muskeln. Etwa 85 % der Patienten, die nur okuläre Anzeichen und Symptome der MG aufweisen, entwickeln innerhalb von 2 Jahren eine systemische MG.

Etiologie

MG ist eine erworbene Autoimmunerkrankung. Sie wird nicht vererbt. Die kongenitale MG ist jedoch eine seltene, nicht immunologisch bedingte Erbkrankheit. Weitere Informationen zur kongenitalen Myasthenia gravis finden Sie in der Kategorie Pädiatrische Ophthalmologie unter dem Artikel Kongenitale Myasthenia gravis.

Risikofaktoren

Es gibt keine bekannten Risikofaktoren für die erworbene MG. Verschlimmernde Faktoren wie Schwangerschaft, emotionaler Stress, Infektionen, übermäßiger Alkoholkonsum, UV-Licht, extreme Temperaturen, Schilddrüsenerkrankungen und bestimmte Medikamente können die Krankheit verschlimmern und wurden mit myasthenischen Krisen in Verbindung gebracht.

Pathophysiologie

Antikörper, die gegen Acetylcholin (ACh)-Rezeptoren an der postsynaptischen neuromuskulären Verbindung (NMJ) gerichtet sind, werden angegriffen, zerstört und ihre Anzahl nimmt schließlich um etwa 66 % ab. Diese Antikörper verursachen eine Blockade des ACh-Rezeptors, eine komplementvermittelte Membranschädigung und beschleunigen den Abbau des ACh, wodurch seine Wirkung auf die NMJ verringert wird. Die Menge des vom präsynaptischen Terminal freigesetzten ACh ist normal, aber da die Anzahl der Rezeptoren reduziert ist, kann die Amplitude der Endplattenpotenziale an der NMJ zu gering sein, um ein Aktionspotenzial auszulösen. Die Muskeln werden aufgrund der gestörten Übertragung schwach. Diese Muskelschwäche nimmt bei anhaltender Muskelaktivierung zu, was zu einer erhöhten Ermüdbarkeit bei Belastung und einer Besserung der Symptome bei Ruhe führt.

Normalerweise wird bei anhaltender Muskelaktivierung bei jedem aufeinanderfolgenden Impuls eine geringere Menge ACh freigesetzt, aber die Übertragung wird nicht beeinträchtigt und die Muskelkraft bleibt erhalten. Bei MG führt die verringerte Menge an ACh, die bei anhaltender Muskelaktivierung freigesetzt wird, zu einer weiteren Beeinträchtigung der NMJ-Übertragung. Dies ist die Grundlage für die Ermüdbarkeit der Muskeln und die elektrophysiologische Verschlechterung, die bei MG zu beobachten ist.

Diagnose

Die endgültige Diagnose der MG, entweder systemisch oder okulär, wird durch verschiedene klinische, pharmakologische und serologische Tests gestellt.

Anamnese

Der Patient stellt sich mit Beschwerden über schwankende Müdigkeit vor, wobei sich die Muskelschwäche abends und/oder bei längerem Gebrauch verschlimmert und sich in Ruhe deutlich verbessert.

Die Krankheit hat ein bimodales Muster mit einem frühen Höhepunkt im zweiten und dritten Jahrzehnt und einem späten Höhepunkt im sechsten bis achten Jahrzehnt. Der frühe Peak zeigt eine weibliche Dominanz, ungefähr 3:1, und eine Assoziation mit HLA-B8, HLA-DR3 und HLA-DR1, wobei letzteres spezifischer für okuläre MG ist. Interessanterweise überwiegen bei der späten Spitze die Männer und es besteht eine Assoziation mit HLA-B27 und HLA-DR2.

Physische Untersuchung

Die körperliche Untersuchung variiert je nachdem, welche Muskeln betroffen sind. Eine variable Muskelschwäche und Ermüdbarkeit sind ein durchgängiger Befund.

Anzeichen

Die häufigsten Anzeichen sind okulär. Das häufigste Zeichen ist die Ptosis. Die Ptosis kann anfangs einseitig sein und sich häufig von einem Auge zum anderen verlagern, um schließlich beide Oberlider zu betreffen. Typisch für die myasthene Ptose sind der Cogan-Lidschlag und der Nachweis des Hering’schen Gesetzes der gleichen Innervation. Die Cogan-Lidzuckung wird ausgelöst, indem der Patient nach unten blickt und anschließend nach oben schaut. Wenn das betroffene Auge nach oben saccadiert, kippt das Oberlid nach oben. Das Heringsche Gesetz der gleichmäßigen Innervation besagt, dass die reziproken Augenmuskeln beider Augen gleichmäßig innerviert werden. Wenn man also das stärker ptotische Augenlid manuell anhebt, verringert sich die Muskelkraft, die erforderlich ist, um das Lid oben zu halten, so dass der kontralaterale Levator palpebrae superioris entspannt und die Ptose verschlimmert. Das Heringsche Gesetz kann jedoch auch bei anderen Formen der Ptose beobachtet werden.

Andere häufige Augenzeichen sind inkomitantes Schielen, externe Opthalmoplegie, die motorische Hirnnervenlähmungen imitieren. Die Pupillen sind bei MG nie betroffen. Zu den systemischen Anzeichen gehören variable Muskelschwäche und Ermüdbarkeit der Kaumuskeln, der Mimik, der Sprache, der Nackenstrecker, der proximalen Gliedmaßenmuskeln und der Atemmuskeln im Spätstadium der Erkrankung.

Symptome

Das Hauptsymptom ist eine variable Muskelschwäche und Ermüdbarkeit, die sich im Laufe des Tages verschlimmert und ihren Höhepunkt am Abend erreicht. Die am häufigsten betroffenen Muskeln sind der Levator palpebrae superioris, die extraokularen Muskeln, der Orbicularis oculi, die Muskeln, die an der Mimik, dem Kauen und der Sprache beteiligt sind, die Nackenstreckmuskeln und die proximalen Gliedmaßenmuskeln (Trizeps, Deltamuskel, Iliopsoas). Die häufigsten Symptome sind auch am Auge zu finden. Mehr als 50 % der MG-Patienten weisen eine Ptosis, einen begleitenden Strabismus oder/und eine externe Ophthalmoplegie auf. Diese sind in der Regel beidseitig und asymmetrisch. Das Fortschreiten der Symptome erfolgt schleichend über Wochen bis Monate. Ophthalmoparese ist bei MG häufig. Die EOM sind kleine Muskeln, bei denen eine geringe Muskelschwäche im Vergleich zu den größeren Gliedmaßenmuskeln symptomatisch wird. Die EOM bestehen zu 80 % aus einfach innervierten Zuckungsfasern mit einer hohen Feuerungsfrequenz. Dies erhöht ihre Empfindlichkeit gegenüber Ermüdung. Von allen EOMs ist der mediale Rectus (MR) am häufigsten betroffen. Eine Beteiligung des MR führt zu schlechter Adduktion und inkomittierendem Strabismus.

Klinische Diagnose

Ein hoher Verdacht auf MG sollte bestehen, wenn die Anamnese und die wichtigsten Anzeichen und Symptome eines Patienten auf eine variable Muskelschwäche und Müdigkeit hindeuten, die sich abends oder bei längerem Gebrauch verschlimmert und sich in Ruhe verbessert. Ein Schnelltest in der Praxis kann darin bestehen, den Patienten aufzufordern, den Blick nach oben zu richten und diese Position beizubehalten, und dann zu beobachten, ob eine Ermüdbarkeit des Levatormuskels vorliegt, so dass die oberen Augenlider nach unten zu wandern beginnen, während der Patient nach oben schaut. Die endgültige Diagnose wird durch verschiedene klinische, pharmakologische und serologische Tests gestellt.

Diagnostische Tests

Edrophonium (Tensilon) Test:

Edrophoniumchlorid hemmt die Acetylcholinesterase und verlängert dadurch die Anwesenheit von Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindung. Dies führt zu einer erhöhten Muskelkraft. Dieser Test ist nur bei Patienten mit objektiven, messbaren Befunden bei der körperlichen Untersuchung, wie z. B. einer Ptose oder einer Tropie, sinnvoll. Bei Ptosis ist ein positiver Test die Anhebung der Augenlider innerhalb von 2-5 Minuten nach Verabreichung von Tensilon. Eine negative Reaktion ist keine Verbesserung innerhalb von 3 Minuten. Im Vergleich zu anderen diagnostischen Tests hat der Tensilon-Test eine relativ geringe Sensitivität, etwa 60 % für MG. Falsch positive Ergebnisse treten bei Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenischem Syndrom (LEMS), Amyothropher Lateralsklerose (ALS) und lokalisierten intrakraniellen Massenläsionen auf. Edrophoniumchlorid kann zu einer Überaktivierung des Parasympathikus führen und unerwünschte Nebenwirkungen wie Ohnmacht, Schwindel, unwillkürlichen Stuhlgang, schwere Bradykardie, Apnoe und sogar Herzstillstand hervorrufen. Es ist wichtig, immer Atropin zur Hand zu haben, falls solche Nebenwirkungen auftreten sollten.

Repetitive Nervenstimulation (RNS):

Dies ist der am häufigsten verwendete elektrodiagnostische Test für MG, mit einer Spezifität von 95%. Der zu untersuchende Nerv wird sechs bis zehn Mal mit 2 bis 3 Hertz elektrisch stimuliert. Das zusammengesetzte Muskelaktionspotenzial (CMAP) wird über Oberflächenelektroden aufgezeichnet, die auf dem betreffenden Muskel angebracht werden. Ein positiver Test ist die fortschreitende Abnahme der CMAP-Amplituden innerhalb der ersten 4-5 Stimuli. Der RNS-Test ist bei etwa 75 % der Patienten mit generalisierter MG positiv, aber nur bei 50 % der Patienten mit okulärer MG. Falsch positive Ergebnisse werden bei LEMS, ALS und Polyomyositis beobachtet.

Einzelfaser-EMG:

Das Einzelfaser-EMG ist mit einer Sensitivität von 88-99% sehr empfindlich für okuläre Myasthenie. Dies ist ein guter diagnostischer Test für kongenitale Myasthenia gravis.

Schlaftest:

Der Schlaftest ist ein einfacher klinischer Test. Der Patient wird gebeten, zu notieren, ob sich die Symptome nach dem Aufwachen deutlich verbessern. Dieser Test kann in der Praxis durchgeführt werden, wenn der Patient sehr schläfrig ist!

Eis-Test:

Dies ist ebenfalls ein einfacher diagnostischer Test, der in der Klinik durchgeführt werden kann. Er ist hochempfindlich und spezifisch für MG. Der Eistest ist nützlich bei Ptosis. Ein Eisbeutel wird für 2-5 Minuten auf das betroffene Oberlid gelegt. Ein positiver Test bedeutet eine Verbesserung der Ptosis um > 2 mm oder mehr. Diese vorübergehende Verbesserung der Ptosis ist darauf zurückzuführen, dass die Kälte den Acetylcholinesterase-Abbau von Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindungsstelle verringert. Es sammelt sich mehr Acetylcholin in der Verbindungsstelle an und verstärkt so die Muskelkontraktion. Längeres Kühlen kann jedoch die Muskelkontraktilität verringern und zu einem falsch-negativen Ergebnis führen.

Labortests

Serum-Anti-ACh-Rezeptor-Antikörper-Titer:

Mit diesem Test werden drei verschiedene Anti-ACh-Rezeptor-Antikörper in MG gemessen: bindende Antikörper, blockierende Antikörper und modulierende Antikörper. Bindende Antikörper sind bei 85-90 % der systemischen MG-Patienten und bei 50 % der okulären MG-Patienten vorhanden. Wenn bindende Antikörper negativ sind, werden anschließend blockierende und modulierende Antikörper getestet.

Obwohl dieser Test relativ empfindlich und spezifisch für MG ist, sind 10 bis 15 % der Patienten mit systemischer MG und 30 bis 50 % der Patienten mit okulärer MG negativ. Falsch-positive Ergebnisse treten bei Patienten mit Immunleberstörungen, Thymomen ohne MG, LEMS, Patienten mit primärem Lungenkrebs und bei einem kleinen Prozentsatz älterer Menschen auf.

Serum-Anti-Muskel-spezifische Kinase-Antikörper-Titer:

MuSk-Tests werden verwendet, wenn Anti-ACh-Rezeptor-Antikörper-Titer negativ sind, aber der Arzt einen starken klinischen Verdacht auf MG hat.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose für MG ist umfangreich. Aufgrund der Variabilität der Symptome kann die MG viele Krankheiten imitieren. Es ist wichtig, daran zu denken, dass das Vorhandensein von Pupillenanomalien die Diagnose der MG ausschließt.

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) kann als das Gegenteil der MG angesehen werden. Zu den klinischen Merkmalen des LEMS gehören proximale Muskelschwäche und Hyporeflexie, wobei sich die Symptome bei wiederholter Muskelstimulation bessern. LEMS wird durch Antikörper verursacht, die gegen präsynaptische Kalziumkanäle gerichtet sind. Es wird mit kleinzelligem Lungenkarzinom in Verbindung gebracht.

Da die Ptose das häufigste Symptom der MG ist, ist es wichtig, die Differentialdiagnose zu überprüfen. Ptosis ist definiert als Rand-Reflex-Durchmesser 1 (MRD 1) von weniger als 2 mm oder eine Asymmetrie von mehr als 2 mm zwischen den Augen. Die normale vertikale Länge der Lidspalte (PF) beträgt etwa 9 mm, ein ptotisches Lid hat eine PF < 9 mm. Myasthenia gravis mit Ptosis hat eine umfangreiche Differentialdiagnose. Dazu gehören: eine intrakranielle Läsion, ein Tumor, ein Hypophysenadenom, ein Aneurysma, eine faszikuläre Läsion des CN 3, eine sich entwickelnde CN 3-Lähmung, eine postvirale Neuropathie, Schilddrüsenstörungen*, Migräne, Meningitis, Horner-Syndrom, Levatoraponeurose, chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) und eine Entwicklungsmyopathie des Musculus levator palpebrae superioris.

Diplopie ist ein weiteres häufiges Symptom. Ein variables Muster von Diplopie ohne Pupillenbeteiligung sollte die MG an die Spitze der Differentialliste setzen.

* Augenerkrankungen der Schilddrüse treten in Verbindung mit MG bei bis zu 5 % der Patienten auf.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie umfasst Acetylcholinesterase-Hemmer, Pyridostigmin (Mestinon), orale Steroide und Immunmodulatoren. Diese Medikamente haben keinen Einfluss auf den zugrundeliegenden Krankheitsprozess, sie dienen lediglich der Symptomkontrolle.

Acetylcholinesterase-Hemmer reduzieren die Hydrolyse von ACh durch das Enzym Acetylcholinesterase am synaptischen Spalt. Durch die Hemmung der ACh-Hydrolyse verbleibt das aus dem präsynaptischen Spalt freigesetzte ACh länger an der NMJ, wodurch der Muskel länger aktiviert wird. Pysidostigmin ist ein lang wirksamer Cholinesterase-Hemmer, der zur Behandlung der okulären MG eingesetzt wird. Orale Steroide werden begleitend eingesetzt. Immunmodulatoren sind refraktären Fällen vorbehalten.

Chirurgie

Die chirurgische Entfernung der Thymusdrüse wird für die Behandlung der symptomatischen MG empfohlen. Ungefähr 66 % der MG-Patienten haben eine Thymushyperplasie (Thymome) mit Keimzentrumsbildung, und 10 % der Patienten haben einen Thymustumor. In diesem lymphatischen Gewebe interagieren B-Zellen mit T-Helferzellen, um die Anti-ACh-Rezeptor-Antikörper zu produzieren. Die Rolle der Thymektomie bei der rein okulären Myasthenie ist umstritten, aber sie kann eine kleine Rolle bei der Behandlung der Symptome spielen.

Komplikationen

Komplikationen bei MG treten erst im Spätstadium der Krankheit auf, wenn größere Muskelgruppen betroffen sind. Dysphagie und Dyspnoe sollten ein Warnsignal sein, da diese beiden Symptome zu einer Beeinträchtigung der Atmung und schließlich zum Tod führen können.

Myasthenische Krisen sind eine Verschlimmerung der Symptome, die einen verschlimmernden Faktor darstellen. Myasthenische Krisen können lebensbedrohlich sein. Zu den verschlimmernden Faktoren gehören Schwangerschaft, emotionaler Stress, Infektionen, übermäßiger Alkoholkonsum, UV-Licht, extreme Temperaturen, Schilddrüsenerkrankungen und bestimmte Medikamente. Medikamente wie Chloroquin, Chinidin, Procainamid, Prednison, Lithium, Phenytoin, Cisplatin, Magnesium, Statine, Betablocker, Kalziumkanalblocker, Botox, Polymyxin und Aminoglykoside sind dafür bekannt, dass sie eine schlafende MG auslösen und myasthenische Krisen auslösen können.

Prognose

Die Prognose für MG, ob okulär oder systemisch, ist im Allgemeinen gut, solange die Symptome gut unter Kontrolle sind und die Krankheit nicht so weit fortschreitet, dass größere Muskelgruppen wie die Atemmuskeln und die Muskeln, die am Schluckvorgang beteiligt sind, betroffen sind. Denken Sie daran, dass 85 % der Patienten, die zunächst eine okuläre MG haben, innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose eine systemische MG entwickeln.

Zusätzliche Ressourcen

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Augengesundheit. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Accessed March 19, 2019.