Geboren und aufgewachsen in Bristol, Pennsylvania, begann Missanelli seine Karriere als Zeitungsschreiber beim Philadelphia Inquirer und wechselte schließlich zum Radio, wo er bei 610 WIP und 93,3 WMMR arbeitete. 2000 kam Missanelli zu WPHL-TV, wo er als Sportdirektor und Moderator tätig war. Er verließ den Sender im Jahr 2003, als sein Vertrag auslief. Im Januar 2010 unterzeichnete er einen neuen mehrjährigen Vertrag bei der ESPN-Tochter 97.5 The Fanatic. Im Januar 2003 wurde er bei 610 WIP entlassen und begann eine Sendung mit Joe Conklin bei WMMR. Missanelli ist auch Professor an der Saint Joseph’s University.
In einem Interview mit dem Kicker der Philadelphia Eagles, David Akers, nannte Missanelli den Kicker der Eagles ein „Mädchen“ und kritisierte ihn dafür, dass er kein „echter Athlet“ sei und bezeichnete ihn als „nur ein Kicker“.
Im Jahr 2006 wurde Missanelli nach einer Auseinandersetzung mit einem Produzenten vor Ort, bei der er den Produzenten geschlagen haben soll, von WIP entlassen
Missanelli hat wiederholt gegen die Wahrnehmung der Fans in Philadelphia angekämpft, wie er selbst geschrieben hat: „Lassen Sie mich versichern, dass ich, wenn ich einen Gast verreiße, Wenn ich einen Gast wie Michael Wilbon, Skip Bayless oder Keith Law angreife, dann hat das einen guten Grund, der absolut nichts mit mir persönlich zu tun hat, sondern nur damit, dass ich den Leuten den Rücken stärke, die schon viel zu lange durch das schmutzige Wasser der Philadelphia-Fan-Wahrnehmung gehen müssen, die von faulen nationalen Medienidioten gefördert wird.“
Im Juli 2010 porträtierte das Philadelphia Magazine Missanelli in einem Artikel, der den Quotenkrieg im Sportradio von Philadelphia beschrieb.
Im Jahr 2017 wurde Missanelli von seinem 6ABC-Auftritt gefeuert, weil er sich über eine weibliche ESPN-Ansagerin geäußert hatte.
Im Mai 2020 geriet Missanelli während seiner Sendung bei 97.5 The Fanatic und im Fernsehen in eine hitzige Debatte mit dem Produzenten Tyrone Johnson und der Sportmoderatorin Natalie Egenolf über einen Vorfall, bei dem eine weiße Frau zu Unrecht die Polizei auf einen Schwarzen im Central Park angesetzt hatte. Kurz vor der Werbeunterbrechung konnte man sehen, wie Missanelli wütend sein Headset zückte. Als die Sendung wieder ins Fernsehen kam, sah man Missanelli und Johnson, wie sie sich gegenseitig anschrieen. Sie waren stummgeschaltet, aber Missanelli zeigte wütend mit dem Finger auf Johnson und schien ihn zu beschimpfen.