Lehren aus der Avandia-Kontroverse
Eine Senkung des A1C-Wertes reicht möglicherweise nicht aus.
Die DCCT und UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) haben gezeigt, dass eine intensive Behandlung zur Senkung des A1C-Wertes das Risiko von Nephropathie, Retinopathie und Neuropathie bei Patienten mit Typ-1- (3) und Typ-2-Diabetes verringert (11,12). Ein klinischer Nutzen wurde auch für Acarbose berichtet (13,14). Auf der Grundlage des DCCT akzeptierte die FDA den A1C-Wert als Surrogatmarker für die Zulassung neuer Medikamente zur Behandlung von Diabetes. Die Zulassungsstandards wurden auf einer Sitzung des FDA-Beratungsausschusses im März 1998 erörtert. Obwohl die FDA nie einen Leitfaden für die Industrie zur Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes herausgegeben hat, wurden die wichtigsten Punkte des vom beratenden Ausschuss erörterten Leitfadenentwurfs weitgehend in die von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) verwendeten Standards übernommen, die seit 2002 auf der EMEA-Website veröffentlicht sind.
Im Gegensatz zu älteren Wirkstoffen konnte nicht nachgewiesen werden, dass der Einsatz von TZDs das Risiko von Diabetes-Komplikationen verringert. Der klinische Nutzen wurde als Folge der Senkung des A1C-Wertes vermutet. In Ermangelung direkter Belege für einen Nutzen war der Bericht über ein erhöhtes Risiko für Myokardischämie unter Rosiglitazon besonders beunruhigend.
Die Ergebnisse von Studien müssen berücksichtigt werden.
Die Anomalie, dass Muraglitazar und Rosiglitazon zwar den Blutzuckerspiegel senkten, aber das Risiko einer Herzischämie zu erhöhen schienen, hat Psaty und Furburg (6) dazu veranlasst, große, langfristige, randomisierte klinische Studien zu fordern, die so bald wie möglich nach der Zulassung eines neuen Antidiabetesmittels durchgeführt werden sollten, um den gesundheitlichen Nutzen und die Risiken der neuen Behandlung zu ermitteln. Diese Autoren haben bereits früher vor der unkritischen Akzeptanz von Surrogat-Endpunkten gewarnt (15) und kürzlich darauf hingewiesen, dass die American Diabetes Association anerkennt, dass die Senkung des A1C-Wertes zur Verhinderung von makrovaskulären Erkrankungen eher auf epidemiologischen Studien als auf kontrollierten klinischen Studien beruht (16).
Auch wenn ich anerkenne, dass langfristige Ergebnisstudien wünschenswert sind, habe ich wenig Zweifel daran, dass Hyperglykämie per se schädlich ist. Die Forderung, dass eine Ergebnisstudie vor der Zulassung abgeschlossen sein muss, würde die Zulassung neuer Medikamente verzögern. Meines Erachtens sollte die Zulassung von Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes weiterhin auf der Veränderung des Blutzuckerspiegels basieren, aber vor der Zulassung sollte eine spezielle Sicherheitsstudie durchgeführt werden. Zusätzliche Sicherheitsdaten sollten aus der Verlängerung der Zulassungsstudien um zwei Jahre über das Zulassungsdatum hinaus gewonnen werden.
Es kann angemessen sein, dass die FDA als Bedingung für die Zulassung eine Verpflichtung zum Beginn einer Ergebnisstudie verlangt. Diese Anforderung sollte sich jedoch an Sicherheitsbedenken in Bezug auf das betreffende Medikament orientieren. Es ist unzumutbar zu erwarten, dass ein einzelner Arzneimittelhersteller die Last der Beantwortung grundlegender Fragen wie der Art des Zusammenhangs zwischen Diabetes und Herzkrankheiten tragen soll. Die ACCORD-Studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), die von den National Institutes of Health finanziert wird, versucht, solche Fragen zu klären.
Die Durchführung einer erfolgreichen Ergebnisstudie setzt voraus, dass man weiß, welche Ergebnisse gemessen werden müssen, welche Population von Interesse ist, wie häufig diese Ergebnisse in der zu testenden Population auftreten und welches die geeigneten Vergleichsgruppen sind. Es gibt zwei grundlegende Ansätze für diese Art von Studie. Die Hersteller von Pioglitazon und Rosiglitazon verfolgten jeweils unterschiedliche Ansätze zur Messung von Langzeitergebnissen. Keiner der beiden Ansätze war erfolgreich (17,18).
Ein Ansatz ist eine placebokontrollierte Studie, bei der der neue Wirkstoff zur Hintergrundtherapie hinzugefügt wird. Das Problem bei diesem Design ist, dass jeder mit dem neuen Medikament beobachtete Vorteil auf eine bessere Kontrolle der Hyperglykämie an sich und nicht auf eine spezifische Wirkung des neuen Medikaments zurückgeführt werden kann. So bestätigte die PROactive-Studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) weitgehend die Ergebnisse der britischen PDS-Studie, wonach die Senkung des Blutdrucks und des Blutzuckerspiegels das Risiko von Diabetes-Komplikationen verringert (19). Ein alternativer Ansatz besteht darin, zwei Behandlungsschemata zu vergleichen, von denen angenommen wird, dass sie bei der Kontrolle der Hyperglykämie gleich wirksam sind. Ein Problem dabei ist, dass es keinen Goldstandard für den Vergleich gibt. In der RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) wurde Rosiglitazone plus Metformin mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin verglichen. Es gibt jedoch keine Belege dafür, dass Sulfonylharnstoffe plus Metformin die kardiovaskulären Endpunkte verringern. Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass eine gute Patientenversorgung die statistische Aussagekraft verringert, da die Wahrscheinlichkeit des Auftretens des interessierenden unerwünschten Ereignisses geringer ist als zuvor angenommen.
Als medizinischer Beauftragter der FDA, der den Avandia-Antrag ursprünglich geprüft hatte, empfahl ich, eine Sicherheitsstudie nach der Markteinführung zur Bedingung für die Zulassung zu machen. Diese Empfehlung stützte sich auf ein Ungleichgewicht von kardialen ischämischen Ereignissen, Gewichtszunahme und Lipidveränderungen in kontrollierten Studien mit einer Dauer von 6-12 Monaten (20). Dass keine Sicherheitsstudie durchgeführt wurde, bezeichnete der Kongressabgeordnete Waxman als Versagen des FDA-Managements (21). Andererseits hat die nach der Markteinführung durchgeführte Studie A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) nützliche Sicherheitsdaten geliefert, obwohl ihr Hauptziel darin bestand, die Dauerhaftigkeit der Wirksamkeit zu bewerten. Troglitazon war wegen eines unannehmbar hohen Risikos für Leberversagen vom Markt genommen worden (22). ADOPT zeigte jedoch, dass die chronische Anwendung von Rosiglitazon für die Leber unbedenklich ist. Von besonderem Interesse ist die ADOPT-Erkenntnis, dass Rosiglitazon das Frakturrisiko bei postmenopausalen Frauen erhöht (23). Das Gleiche wurde für Pioglitazon in der PROactive-Studie festgestellt, einer Langzeitstudie zur Untersuchung der Auswirkungen auf das Herz (24). Das erhöhte Frakturrisiko war unerwartet und zeigt, dass eine Sicherheitsstudie nach der Markteinführung ein weites Netz auswerfen sollte.
Kombinationstherapie-Studien sollten neu bewertet werden.
Troglitazon wurde ursprünglich für die Kombination mit Insulin zugelassen. Es folgten Indikationen für die Monotherapie und die Verwendung mit Sulfonylharnstoffen. Troglitazon war nie als Zusatz zur Metformin-Monotherapie zugelassen. Im Gegensatz dazu war die ursprüngliche Zulassung von Rosiglitazon als Zusatz zur Metformin-Monotherapie gedacht. Der für die Entwicklung von Rosiglitazon gewählte Weg scheint also weitgehend von dem Wunsch bestimmt worden zu sein, eine Marktlücke (TZD plus Metformin) zu füllen, und nicht von Unterschieden in der Pharmakologie zwischen Troglitazon und Rosiglitazon.
Dass Sponsoren versuchen, neue Medikamente zu entwickeln, um eine Marktlücke zu füllen, kann teilweise der FDA zugeschrieben werden. Nach den derzeit geltenden Standards sind klinische Studien für jede der Situationen erforderlich, in denen die Medikamente eingesetzt werden sollen: Monotherapie und Kombinationen mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Insulin usw. Dieser Ansatz muss neu überdacht werden. Es gibt keine Beispiele für zugelassene Arzneimittel, die als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin wirksam waren, aber in Kombination mit anderen Wirkstoffen nicht. Daher erscheint es unnötig, für jede Situation Wirksamkeitsstudien zu verlangen. Im Gegensatz dazu sind in einigen Situationen Sicherheitsprobleme aufgetreten, in anderen nicht. So wurde beispielsweise bei der Prüfung von Rosiglitazon in Kombination mit Insulin eine kongestive Herzinsuffizienz festgestellt, nicht aber bei Prüfungen der Rosiglitazon-Monotherapie. Außerdem ist es problematisch, die Wirksamkeit eines neuen Arzneimittels bei mit Insulin behandelten Patienten zu bewerten, da die Insulindosis entsprechend den Veränderungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden muss. Aus diesen Gründen sollten Kombinationsstudien mit Insulin so strukturiert sein, dass die Sicherheit bewertet werden kann.