Da shRNA in der Lage sind, Gene spezifisch und lang anhaltend zum Schweigen zu bringen, besteht großes Interesse an der Verwendung von shRNA für gentherapeutische Anwendungen. Im Folgenden werden drei Beispiele für shRNA-basierte Therapien erörtert.
Gradalis, Inc. hat den FANG-Impfstoff entwickelt, der bei der Behandlung von fortgeschrittenen Krebserkrankungen eingesetzt wird. FANG basiert auf einer bifunktionalen shRNA (bi-shRNA) gegen die immunsuppressiven transformierenden Wachstumsfaktoren (TGF) β1 und β2. Autologe Tumorzellen wurden von Patienten entnommen und ein Plasmid, das für die bifunktionale shRNA und den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GMCSF) kodiert, wurde ex vivo durch Elektroporation eingeführt. Diese Zellen wurden später bestrahlt und dem Patienten wieder injiziert.
Marina Biotech entwickelte CEQ508, das zur Behandlung der familiären adenomatösen Polyposis eingesetzt wird. CEQ508 verwendet einen bakteriellen Vektor, um shRNA gegen β-Catenin zu verabreichen.
Gradalis, Inc. entwickelte bifunktionale shRNA-STMN1 (pbi-shRNA STMN1), die zur Behandlung von fortgeschrittenen und/oder metastasierenden Krebserkrankungen eingesetzt wird. Diese pbi-shRNA STMN1 richtet sich gegen Stathmin 1 und wird intratumoral durch die Lipoplex (LP)-Technologie mit bilamellaren invaginierten Vesikeln (BIV) verabreicht.
Es gibt mehrere Herausforderungen, mit denen shRNA-basierte Therapeutika konfrontiert sind. Die größte Herausforderung ist die Verabreichung. shRNA wird in der Regel mit Hilfe eines Vektors verabreicht, der zwar im Allgemeinen effizient ist, aber auch erhebliche Sicherheitsbedenken aufwirft. Insbesondere virenbasierte Gentherapieansätze haben sich in früheren klinischen Versuchen als gefährlich erwiesen. In der ersten Generation der retro-viralen Gentherapie entwickelten einige Patienten, die mit viralen Vektoren gegen das Wiskott-Aldrich-Syndrom behandelt wurden, eine akute T-Zell-Leukämie. Es wurde festgestellt, dass dies durch die Insertionsstelle des viralen Vektors verursacht wurde. Auch eine mögliche Übersättigung von RISC ist ein Problem. Wenn die shRNA in zu hohen Mengen exprimiert wird, ist die Zelle möglicherweise nicht in der Lage, die körpereigene RNA korrekt zu verarbeiten, was zu erheblichen Problemen führen kann. Eine weitere Herausforderung ist die Möglichkeit, dass der Patient eine Immunreaktion gegen die Therapie entwickelt. Schließlich könnte es zu Off-Target-Effekten kommen, d. h. die shRNA könnte andere Gene unbeabsichtigt zum Schweigen bringen. Bei der Entwicklung erfolgreicher neuer shRNA-basierter Therapeutika müssen all diese Herausforderungen berücksichtigt werden.