Änderungen der Inotropie sind ein wichtiges Merkmal des Herzmuskels, denn im Gegensatz zum Skelettmuskel kann der Herzmuskel seine Krafterzeugung nicht durch Änderungen der Aktivität der motorischen Nerven und der Rekrutierung der motorischen Einheiten modulieren. Wenn sich der Herzmuskel kontrahiert, werden alle Muskelfasern aktiviert, und die einzigen Mechanismen, die die Krafterzeugung verändern können, sind Änderungen der Faserlänge (Vorlast; längenabhängige Aktivierung) und Änderungen der Inotropie (längenunabhängige Aktivierung). Der Einfluss inotroper Veränderungen auf die Krafterzeugung wird durch die Verwendung von Längen-Spannungs-Diagrammen deutlich, in denen eine erhöhte Inotropie zu einer Erhöhung der aktiven Spannung bei einer festen Vorlast führt. Darüber hinaus wird die inotrope Eigenschaft des Herzmuskels in der Kraft-Geschwindigkeits-Beziehung als Änderung der Vmax dargestellt, d. h. als Änderung der maximalen Geschwindigkeit der Faserverkürzung bei einer Nachlast von Null. Die erhöhte Geschwindigkeit der Faserverkürzung, die mit einer erhöhten Inotropie einhergeht, erhöht die Geschwindigkeit der ventrikulären Druckentwicklung, was sich in einem Anstieg des maximalen dP/dt (d. h. der Geschwindigkeit der Druckänderung) während der Phase der isovolumetrischen Kontraktion äußert. Aufgrund dieser Veränderungen der mechanischen Eigenschaften des kontrahierenden Herzmuskels führt eine Erhöhung der Inotropie zu einer Vergrößerung des ventrikulären Schlagvolumens.
Auswirkungen der Inotropie auf die Frank-Starling-Kurven
Durch die Veränderung der ventrikulären Druckentwicklung wird die Geschwindigkeit des ventrikulären Auswurfs in die Aorta (d. h. die Auswurfgeschwindigkeit) verändert. Da für den Auswurf nur eine begrenzte Zeit zur Verfügung steht (~200 msec), verändern Änderungen der Auswurfgeschwindigkeit das Schlagvolumen – eine erhöhte Auswurfgeschwindigkeit erhöht das Schlagvolumen, während eine verringerte Auswurfgeschwindigkeit das Schlagvolumen verringert.
Eine Abnahme der Inotropie verschiebt die Frank-Starling-Kurve nach unten (Punkt A nach B in der Abbildung). Dadurch nimmt das Schlagvolumen (SV) ab und der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) und das Volumen nehmen zu. Die Änderung des SV ist die primäre Reaktion, während die Änderung des LVEDP eine sekundäre Reaktion auf die Änderung des SV ist. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn es bei bestimmten Formen der Herzinsuffizienz zu einem Verlust der ventrikulären Inotropie kommt. Wenn die Inotropie erhöht wird (wie bei körperlicher Anstrengung), verschiebt sich die Frank-Starling-Kurve nach oben und nach links (Punkt A bis C in der Abbildung), was zu einem Anstieg des SV und einem Rückgang des LVEDP führt. Sobald sich eine Frank-Starling-Kurve als Reaktion auf einen veränderten inotropen Zustand verschiebt, verändern Änderungen der ventrikulären Füllung den SV, indem sie die neue Frank-Starling-Kurve entweder nach oben oder nach unten verschieben.
Auswirkungen der Inotropie auf ventrikuläre Druck-Volumen-Schleifen
Der Grund, warum der LVEDP fällt, wenn der SV erhöht wird, lässt sich am besten anhand der linksventrikulären (LV) Druck-Volumen-Schleifen darstellen (siehe Abbildung). In dieser Abbildung hat die Kontrollschleife ein enddiastolisches Volumen von 120 mL und ein endsystolisches Volumen von 50 mL. Die Breite der Schleife (enddiastolisches minus endsystolisches Volumen) ist das Schlagvolumen (70 mL). Wenn die Inotropie erhöht wird (bei konstantem arteriellen Druck und konstanter Herzfrequenz), steigt die SV an, wodurch das end-systolische Volumen auf 20 mL sinkt. Dies geht mit einer sekundären Verringerung des enddiastolischen Ventrikelvolumens (auf 110 mL) und des Drucks einher, da der Ventrikel bei einer Erhöhung der SV weniger Restblutvolumen nach dem Auswurf enthält (verringertes endsystolisches Volumen), das während der Füllung zum einströmenden venösen Rückfluss addiert werden kann. Daher ist die Ventrikelfüllung (enddiastolisches Volumen) reduziert. Die gestrichelten Linien für die beiden Schleifen stellen die end-systolische Druck-Volumen-Beziehung (ESPVR) dar. Die ESPVR ist nach links verschoben und ihre Steigung wird steiler, wenn die Inotropie erhöht wird. Die ESPVR wird manchmal als Index für den ventrikulären inotropen Zustand verwendet.
Änderungen der Inotropie führen zu signifikanten Änderungen der Auswurffraktion (EF, berechnet als Schlagvolumen geteilt durch das enddiastolische Volumen). In der vorstehenden Abbildung beträgt die Kontroll-EF 0,58 und steigt bei erhöhter Inotropie auf 0,82. Daher führt eine zunehmende Inotropie zu einer Erhöhung der EF. Im Gegensatz dazu führt eine abnehmende Inotropie zu einer Abnahme der EF. Daher wird die EF üblicherweise als klinischer Index zur Beurteilung des inotropen Zustands des Herzens verwendet. Bei Herzinsuffizienz beispielsweise kommt es häufig zu einer Abnahme der Inotropie, die zu einem Rückgang des Schlagvolumens und einem Anstieg der Vorlast führt, wodurch die EF sinkt.
Änderungen des inotropen Zustands sind vor allem während der Belastung wichtig. Erhöhungen des inotropen Zustands tragen dazu bei, das Schlagvolumen bei hoher Herzfrequenz und erhöhtem arteriellen Druck aufrechtzuerhalten. Eine erhöhte Herzfrequenz allein verringert das Schlagvolumen, da sich die Zeit für die diastolische Füllung verkürzt, wodurch sich das enddiastolische Volumen verringert. Ein erhöhter arterieller Druck während des Trainings erhöht die Nachlast des Herzens, was zu einer Verringerung des Schlagvolumens führt. Wenn der inotrope Zustand gleichzeitig zunimmt, sinkt das end-systolische Volumen, so dass das Schlagvolumen trotz der verkürzten Zeit für die ventrikuläre Füllung und des erhöhten arteriellen Drucks beibehalten und erhöht werden kann.
Faktoren zur Regulierung der Inotropie
Der wichtigste Mechanismus zur Regulierung der Inotropie sind die autonomen Nerven. Sympathikusnerven spielen eine herausragende Rolle bei der ventrikulären und atrialen inotropen Regulierung, während Parasympathikusnerven (vagale Efferenzen) eine bedeutende negative inotrope Wirkung in den Vorhöfen, aber nur eine geringe Wirkung in den Ventrikeln haben. Unter bestimmten Bedingungen (z. B. bei körperlicher Anstrengung, Stress und Angst) verstärken hohe Konzentrationen von zirkulierendem Adrenalin die sympathischen adrenergen Effekte. Im menschlichen Herzen kann ein abrupter Anstieg der Nachlast eine Zunahme der Inotropie (Anrep-Effekt) bewirken. Auch eine Erhöhung der Herzfrequenz stimuliert die Inotropie (Bowditch-Effekt; Treppe; frequenzabhängige Inotropie). Letzteres Phänomen ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Na+/K+-ATPase bei höheren Herzfrequenzen mit dem Natriumeinstrom nicht Schritt halten kann, was zu einer Anhäufung von intrazellulärem Kalzium über den Natrium-Kalzium-Austauscher führt. Eine systolische Insuffizienz, die durch Kardiomyopathie, Ischämie, Herzklappenerkrankungen, Arrhythmien und andere Erkrankungen verursacht wird, ist durch einen Verlust der intrinsischen Inotropie gekennzeichnet.
Zusätzlich zu diesen physiologischen Mechanismen werden klinisch verschiedene inotrope Medikamente eingesetzt, um das Herz zu stimulieren, insbesondere bei akuter und gelegentlich auch bei chronischer Herzinsuffizienz. Zu diesen Medikamenten gehören Digoxin (hemmt die sarcolemmale Na+/K+-ATPase), Beta-Adrenozeptor-Agonisten (z. B. Dopamin, Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol) und Phosphodiesterase-Hemmer (z. B., Milrinon).
Mechanismen der Inotropie
Die meisten Signaltransduktionswege, die die Inotropie stimulieren, involvieren letztlich Ca++, entweder durch Erhöhung des Ca++-Einstroms (über Ca++-Kanäle) während des Aktionspotentials (hauptsächlich während Phase 2), durch Erhöhung der Ca++-Freisetzung durch das sakroplasmatische Retikulum oder durch Sensibilisierung von Troponin-C (TN-C) für Ca++.