Gaffigan begann ihre Karriere als Theaterschauspielerin in regionalen Theatern und trat nach ihrem Umzug nach New York in Sketch-Comedy-Gruppen und kleinen Theatergruppen auf, in denen Dramatiker eigene Stücke entwickelten. Gaffigan gründete die gemeinnützige Theatergruppe Shakespeare on the Playground, die durch die Aufführung ganzer Shakespeare-Stücke Jugendlichen in der Stadt das Lesen und Schreiben beibringt. Gemeinsam mit ihrem Freund und späteren Ehemann Jim Gaffigan begann sie, Comedy zu schreiben und zu produzieren. Seitdem hat Gaffigan mitgeholfen, alle fünf Comedy-Specials von Jim zu schreiben und zu produzieren, und war auch die Regisseurin seines fünften Specials.
Gaffigan war Co-Autorin einer Zeichentrickserie namens Pale Force, in der Jim Gaffigan und Conan O’Brien die Hauptrollen spielten und für die sie eine Emmy-Nominierung erhielt. Sie arbeitete daran mit ihren Brüdern Paul Noth, einem New Yorker Cartoonisten, und Patrick Noth, einem Comedy-Autor und Komponisten.
Im Jahr 2013 begann Gaffigan zusammen mit ihrem Mann mit der Entwicklung eines Pilotfilms mit dem Titel The Jim Gaffigan Show. Nachdem sie mit NBC und CBS zusammengearbeitet hatte, landete die Show bei TV Land, wo Gaffigan alle 22 Episoden gemeinsam mit Jim schrieb und produzierte. Bei der abschließenden Episode von Staffel 2 führte sie Regie. Im August 2016 beschlossen Jim und Jeannie, Staffel 3 der Show nicht fortzusetzen, um mehr Zeit mit ihrer Familie verbringen zu können.
Im Juli 2015 traten die Gaffigans in der NPR-Sendung Ask Me Another auf, in der Gaffigan eine Version des Newlywed Game spielte; sie bekam alle Antworten richtig.
Seit dem 8. April 2016 ist Gaffigan in einer Werbekampagne für den Chrysler Pacifica 2017 zu sehen, in der Jim Gaffigan und die Kinder des Paares die Hauptrollen spielen.
Im März 2016 erhielt sie einen Christopher Award für die Episode „My Friend the Priest“ aus Staffel 1 der Jim Gaffigan Show. Außerdem erhielt sie den Eloquentia Perfecta Award der Fordham University für ihre Arbeit im Bereich Fernsehen und Medien.
Im Mai 2016 hielten die Gaffigans die Eröffnungsrede an der Catholic University of America. Die Gaffigans hielten am 20. Mai 2018 auch die Eröffnungsrede an Gaffigans Alma Mater, der Marquette University. Im Rahmen der Abschlusszeremonie wurde beiden die Ehrendoktorwürde verliehen.
Im Juni 2018 veröffentlichten die Gaffigans ein von Gaffigan geschriebenes und inszeniertes Kurzvideo mit Jim, Marre, Jack, Katie, Michael und Patrick Gaffigan mit dem Titel A Short Film by @JeannieGaffigan.