Respiratorische Komplikationen sind ein großes klinisches Problem in der Thoraxchirurgie, das zu inakzeptabel hohen Raten von Morbidität, Behinderung und Mortalität führt3,4,5,6,7,8,9,11. Mehrere Studien haben außergewöhnlich hohe Raten an pulmonalen Komplikationen gezeigt, insbesondere bis zu 40 % Pneumonie und bis zu 25 % ARDS nach ILE7,12,18,19. Es wird vermutet, dass die perioperative Atelektase aufgrund der Ein-Lungen-Beatmung, die postoperativen Schmerzen nach der Thorakotomie, die die Atmungsphysiologie beeinträchtigen, die Manipulation und Verletzung der Brusthöhle und der Lunge während des Eingriffs sowie die mögliche Verletzung des Kehlkopfnervs durch eine ausgedehnte Lymphknotendissektion oder eine zervikale Ösophaguspräparation mit einem erhöhten postoperativen Aspirationsrisiko zu den hohen pulmonalen Komplikationsraten beitragen9,13,14. Abgesehen von der offensichtlich höheren Aspirationsrate aufgrund der verzögerten Magenentleerung und des Verlusts der funktionellen Ösophagus-Magen-Verbindung bei ILE-Patienten (10,8 %, p = 0,006), gelten diese Faktoren nicht nur für ILE, sondern auch für MPR mit konventioneller Thorakotomie. Die bisher berichteten pulmonalen Komplikationsraten, insbesondere für Pneumonie (bis zu 6 %20,21,22) und ARDS (ca. 4 % in der Frühphase nach anatomischer Lungenresektion20,23), sind nach MPR im Vergleich zu ILE jedoch deutlich geringer, obwohl – wie in der vorliegenden Studie gezeigt – die Rate an vorbestehenden chronischen Lungenerkrankungen bei MPR-Patienten deutlich höher ist.
In der vorliegenden Studie entsprechen die Komplikationsraten nach ILE denjenigen von bisher berichteten Patientenkohorten7. Insbesondere die Rate der postoperativen respiratorischen Insuffizienz, die zu einer erneuten Intubation der ILE-Patienten führte, ist ähnlich oder sogar niedriger als die in der neueren Literatur berichteten Raten7,24. Dennoch wurde die Pneumonie retrospektiv anhand des „Uniform Pneumonia Score „17 bewertet. Das überarbeitete Scoring-System von Weijs et al.17 wurde hier in einer leicht modifizierten Version im Hinblick auf die aktuellen „International Guidelines for the Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2012″25 angewendet, indem eine Körpertemperatur ≥38,0 °C oder ≤36,0 °C verwendet wurde. Dies führte zu einer hohen Sensitivität des Scoringsystems für die retrospektive Beurteilung der Pneumonie in unserer Patientenkohorte und zu einer etwas höheren Rate an postoperativer Pneumonie bei ILE- und MPR-Patienten (39,8 % bzw. 20,4 %) als in der neueren Literatur berichtet7,15,16,24.
Zusätzlich zu den klinischen Diagnosen von Pneumonie und ARDS wurde der Horovitz-OI (PaO2/FiO2) unter 300 mm Hg als empfindlicher Indikator für eine Beeinträchtigung der Atmung verwendet, unabhängig von der zugrunde liegenden Lungenerkrankung26. Bemerkenswert ist, dass die klinische Diagnose eines ARDS (akuter Beginn, beidseitige Lungeninfiltrate, reduzierter OI26) nur bei einer Minderheit unserer Patienten mit einem OI < 300 mm Hg gestellt wurde. Soweit uns bekannt ist, sind wir die ersten, die eine außerordentlich hohe kumulative Inzidenz von Atemstörungen während der POD 1-10 nach ILE beschreiben, die signifikant höher ist als die von MPR-Patienten (p < 0,001). Angesichts der höheren präoperativen Prävalenz vorbestehender chronischer Lungenerkrankungen bei MLR-Patienten, die sich im ersten intraoperativen OI-Wert widerspiegelt, ist die schlechte Lungenfunktion der ILE-Patienten an POD 1 und danach noch auffälliger. Bei beiden chirurgischen Ansätzen (ILE oder MPR) war der Zugang zur Brusthöhle jedoch derselbe standardisierte rechtsseitige anterolaterale Thorakotomie und alle Patienten unterzogen sich einer Ein-Lungen-Beatmung sowie die meisten Patienten einer krankheitsspezifischen mediastinalen Lymphknotendissektion.
Die Entwicklung postoperativer respiratorischer Komplikationen nach ILE und MPR ist sicherlich ein multifaktorieller Prozess9: Die chirurgische Gewebeschädigung führt zu einer umfangreichen Entzündungsreaktion, die die pulmonale Endothelpermeabilität erhöhen kann. Es wurde früher vermutet, dass Gefäßleckagen zu akuten Lungenverletzungen und Atemstörungen nach Ösophagektomie beitragen27,28,29,30. Dies würde das frühe postoperative Auftreten von ARDS nach Ösophagektomie erklären, über das Howells et al.12 berichteten. In unserer Studie wurde die pulmonale Gefäßundichtigkeit jedoch nicht direkt untersucht.
Unter den verschiedenen Faktoren, die zu einer Beeinträchtigung der Atmung führen können, dürfte die transfusionsbedingte akute Lungenschädigung nicht für die Unterschiede zwischen ILE und MPR verantwortlich sein, da die Transfusionsraten nicht unterschiedlich waren. Die Dauer der Ein-Lungen-Beatmung wurde in der Studie von Tandon et al.21 als signifikanter Faktor für das postoperative ARDS genannt, während sie in der Studie von Morita et al.31 offenbar nicht zum postoperativen ARDS beitrug. In unserer Studie dauerte der gesamte chirurgische Eingriff bei der ILE länger als bei der MPR. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Tandon et al.21 war jedoch die Dauer des thorakalen Teils der ILE in unserer Studie signifikant kürzer als bei der MPR (p < 0,0001). Daher können wir auch ausschließen, dass Unterschiede in der Dauer der Einzellungenbeatmung für die Unterschiede in der Atembeeinträchtigung zwischen ILE und MPR verantwortlich sind.
Auch das Ausmaß der Gewebeschädigung und die daraus resultierende Freisetzung von pro-inflammatorischen, schadensassoziierten molekularen Mustern muss berücksichtigt werden. Es ist zu erwarten, dass die ILE im Allgemeinen mehr Gewebeschäden verursacht als die MPR, da zusätzlich zu den chirurgischen Eingriffen im Thorax auch umfangreiche Operationen in der Bauchhöhle durchgeführt werden. Die MPR-Patienten wiesen jedoch bis zum zweiten Tag nach der Operation höhere Leukozytenzahlen auf, was durch die präoperative Entzündung in dieser Patientengruppe erklärt werden könnte. Darüber hinaus waren die CRP-Werte an Tag 1 und Tag 2 ähnlich und begannen bei ILE-Patienten erst am Tag 3 höher zu sein. Die erhöhten CRP-Werte bei ILE-Patienten stehen daher wahrscheinlich nicht in direktem Zusammenhang mit Unterschieden im Ausmaß oder der Lokalisierung des chirurgischen Traumas. Allerdings können wir Unterschiede in der traumabedingten Entzündung nicht vollständig ausschließen, da in dieser retrospektiven Studie leider keine Pro-Calcitonin- oder Zytokin-Daten verfügbar waren. Entzündungsmarker sollten in künftigen prospektiven Studien sorgfältig untersucht werden. Neben der traumabedingten Entzündung, die durch einen umfangreicheren Eingriff verursacht wird, könnte auch die zweite Operationsstelle (Laparotomie oder Laparoskopie) bei ILE-Eingriffen zu pulmonalen Komplikationen beitragen, indem sie die postoperativen Schmerzen verstärkt. Bei trans-thorakalen Eingriffen ist bekannt, dass minimal-invasive Verfahren im Vergleich zur herkömmlichen offenen Thoraxchirurgie zu geringeren postoperativen Schmerzen und niedrigeren pulmonalen Komplikationsraten führen16,31,32,33. Dies wurde nicht nur für totale, sondern auch für hybride minimal-invasive ILE-Verfahren nachgewiesen34,35,36,37. Briez et al. fanden heraus, dass ein hybrider minimal-invasiver Ansatz mit Laparoskopie bei ILE-Eingriffen sowie eine Schmerzbehandlung mit Epiduralanästhesie unabhängige Faktoren sind, die eine Vorhersage gegen größere postoperative pulmonale Komplikationen ermöglichen35. In einer kürzlich veröffentlichten, gut kontrollierten Multicenterstudie diskutierten Mariette et al. die geringeren Schmerzen als Reaktion auf ihren laparoskopischen, hybriden, minimal-invasiven Ansatz bei ILE als Grund für eine geringere Rate schwerer pulmonaler Komplikationen36. Weitere Studien sind erforderlich, um diesen potenziellen Schutzeffekt zu klären, insbesondere im Hinblick auf die perioperativen Oxygenierungsindizes.
Die Rate der neoadjuvanten Behandlung unterschied sich deutlich zwischen beiden Gruppen. Die Rolle von multimodalen Therapieansätzen und insbesondere Induktionstherapien vor der ILE als Ursache für eine erhöhte Rate an postoperativen pulmonalen Komplikationen ist nach wie vor umstritten. Reynolds et al. berichteten über eine höhere Rate an postoperativen septischen und pulmonalen Komplikationen bei Patienten, die sich nach einer Induktionstherapie einer Ösophagektomie unterzogen38, während Zingg et al. in ihrem großen Patientenkollektiv3 die neoadjuvante Behandlung nicht als Risikofaktor für postoperative pulmonale Komplikationen identifizierten. Ob Veränderungen des Lungenparenchyms einschließlich Strahlenpneumonitis und Lungenfibrose, die bei Patienten nach Bestrahlung von Thoraxkarzinomen39 zu beobachten sind, eine Rolle bei der Entstehung perioperativer Atemstörungen und postoperativer pulmonaler Komplikationen spielen, muss noch geklärt werden. Ein erhöhter Entzündungsstatus bei ILE-Patienten nach Radio-Chemo-Induktion sollte sich jedoch in einer frühen Erhöhung der Leukozytenzahl und des CRP-Spiegels widerspiegeln, was offensichtlich nicht der Fall war.
Darüber hinaus bleibt die Rolle von Anastomose-Komplikationen bei der Entwicklung von Atemstörungen unklar. In dieser Patientenkohorte zeigten nur zwei Patienten der ILE-Gruppe eine respiratorische Insuffizienz (OI < 300 mm Hg) synchron mit der klinischen Diagnose einer behandlungsbedürftigen Anastomosenleckage. Die anderen ILE-Patienten entwickelten entweder postoperativ keine respiratorische Beeinträchtigung (n = 1), wiesen metachron (≥3 Tage vor der Anastomosenleckage, n = 4 Patienten) einen reduzierten OI (<300 mm Hg) auf oder wurden aus der Kaplan-Meier-Analyse für eine kumulative Inzidenz eines reduzierten postoperativen OI aufgrund einer erneuten Operation ausgeschlossen. Ob die OI ausreicht, um postoperative (pulmonale) Komplikationen in der abdomino-thorakalen Chirurgie vorherzusagen, wurde unseres Wissens noch nie untersucht und sollte in größeren Patientenkohorten evaluiert werden.
Der chirurgische Zugangsweg über die Thorakotomie ist jedoch notorisch eine Ursache für postoperative Schmerzen, die die postoperative Atmung und die Atmungsphysiologie beeinträchtigen9. Frühere Berichte haben nicht nur eine Verringerung der pulmonalen Komplikationen und der Pneumonierate bei Patienten gezeigt, die sich (hybriden) minimal-invasiven Zugängen für ILE oder MPR, wie oben beschrieben, unterzogen, sondern auch für rein abdominale transhiatale Zugänge für die distale Ösophagektomie3,13,14,32,33,40,41,42,43. Insbesondere nach der transhiatalen Ösophagektomie ist die Rate an pulmonalen Komplikationen im Vergleich zum transthorakalen Zugang geringer12,13,14,40. Das Ausmaß der mediastinalen Lymphknotendissektion und die Lage bezüglich der thorakalen Höhe der intrathorakalen Resektionsränder des Ösophagus selbst ist jedoch durch die transhiatale Ösophagealchirurgie technisch begrenzt.
Allerdings könnte die Lokalisation der Ösophagusresektionsränder in Bezug auf die Mediastinalhöhe nach transthorakaler oder transhiataler Ösophagektomie die gemeldete hohe Rate an respiratorischen Beeinträchtigungen bei ILE-Patienten sowie die beobachteten großen Unterschiede zwischen beiden Gruppen erklären: eine Art neurogene Lungenschädigung muss als mögliche Ursache für die hohe Rate an respiratorischen Beeinträchtigungen nach ILE in Betracht gezogen und diskutiert werden. Ein Ungleichgewicht im autonomen Nervensystem mit einer sympathischen Überreaktion ist bei Patienten nach einer Hirnschädigung, einschließlich der Medulla und der hypothalamischen Schädigung, bekannt, was zur Bildung eines neurogenen Lungenödems durch Verengung der Lungengefäße und Drucküberlastung führt44,45,46. Umgekehrt wurde in Tierversuchen gezeigt, dass die Bildung eines Lungenödems entweder durch eine bilaterale (zervikale) Vagotomie44 verursacht oder durch eine sympathische Denervierung46 verhindert wurde. Bei der ILE durchtrennen die Chirurgen den Vagusnerv in der Regel auf der Höhe der Einmündung der Vena azygos in die Vena cava, was zu einer umfassenden oder sogar vollständigen vagalen Denervierung der Lunge führt47. Vagale Äste, die alle parasympathischen und die überwiegende Mehrheit der sensorischen Fasern zur Lunge führen, entspringen aus dem vagalen Hauptstamm distal von dieser Durchtrennungsstelle bis hinunter zum unteren Rand des Hauptbronchus, so dass dieser Pfad durch die Durchtrennung des Nervus vagus weiter kranial unterbrochen wird47. Im Gegensatz dazu entstammen die sympathischen Fasern, die pulmonale Strukturen innervieren, zusammen mit einigen spinalen sensorischen Fasern dem paravertebral gelegenen sympathischen Stamm, nehmen einen Weg entlang der Arteria bronchialis47,48 und werden während der Operation offensichtlich nicht in demselben Ausmaß verletzt wie parasympathische und vagale sensorische Fasern. Eine vagussparende Ösophagektomietechnik hat in der Vergangenheit eine Verringerung der Rate an postoperativer Pneumonie, ARDS und verzögerter Magenentleerung gezeigt. Diese Technik wurde jedoch nicht mit einer mediastinalen Lymphknotenbeurteilung kombiniert und ist für onkologische chirurgische Zwecke im Hinblick auf die onkologische Radikalität nicht geeignet47,49. Eine häufige und bekannte postoperative klinische Manifestation der bilateralen Stammvagotomie während der ILE ist die verzögerte Magenentleerung und Magenausgangsobstruktion durch Pylorusdenervierung und konsekutiven Spasmus50. Auch die hohe Rate an postoperativem Vorhofflimmern nach ILE könnte teilweise durch ähnliche Ungleichgewichte im autonomen Nervensystem durch höhere mediastinale Denervierung verursacht werden41,48,51. Wir vermuten, dass eine klassische ILE mit hohen thorakalen Ösophagusresektionsrändern und mediastinaler Lymphknotendissektion sogar zu einer parasympathischen und sensorischen Denervierung von Trachea, Bronchien und Lungengefäßen (insbesondere Pulmonalarterien) durch Vagotomie führt, die konsekutive Dysbalance des autonomen Nervensystems, das die pulmonalen Strukturen innerviert, würde zu einem höheren Sympathikusantrieb führen und damit die Atemfunktion und den Gasaustausch weitgehend analog zur Situation des neurogenen Lungenödems beeinträchtigen.
Retrospektiv durchgeführte Patientenanalysen wie diese Studie sind nur geeignet, Hypothesen zu generieren, die in größeren prospektiv durchgeführten Studien mit einer hohen Standardisierung der chirurgischen Verfahren weiter geprüft werden sollten. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse müssen Atemwegsbeeinträchtigungen nach ILE, die über pulmonale Komplikationen hinausgehen, weiter untersucht werden, da diese einen großen negativen Einfluss auf das Ergebnis der betroffenen Patienten haben und eine Prävention postoperativer pulmonaler Beeinträchtigungen zwingend erforderlich ist. Diese Studie zeigt, dass neben dem chirurgischen Zugangsweg und der Notwendigkeit einer Ein-Lungen-Beatmung während der Operation oder dem Entzündungsmarkerprofil auch andere Ursachen für eine Beeinträchtigung der Lungenfunktion nach ILE in Betracht gezogen werden müssen. Der Einfluss eines gestörten autonomen Nervensystems auf die perioperative Lungen- und Herzfunktion nach ILE durch die gleichzeitige Vagotomie sollte daher in weiteren prospektiven Studien untersucht werden, die z.B. eine perioperative Überwachung der Herzfrequenzvariabilität, des pulmonal-arteriellen Wedge-Drucks, der Lungenödembildung und immunologischer Parameter beinhalten sollten.