Hattie McDaniel wurde als eines von 13 Kindern eines Baptistenpredigers geboren. Nach ersten Erfolgen als Sängerin, darunter auch in Aufnahmen für Winston Holmes‘ Label Meritt und in verschiedenen Produktionen des Musicals Show Boat, ging sie 1931 nach Hollywood, um als Schauspielerin zu arbeiten. Aufgrund ihrer Abstammung wurde sie auf die Darstellung von Dienstmädchen, Köchinnen und anderen nachgeordneten Figuren beschränkt. Zunächst waren ihre Rollen meist klein. Erst John Ford erkannte 1934 McDaniels Talent und baute ihre Rolle als Haushälterin von Will Rogers in Judge Priest aus. McDaniels erhielt danach allmählich bessere Rollen, darunter in Alice Adams. In Show Boat, der Verfilmung des Musicals, mit dem McDaniel bereits einige Tourneen unternommen hatte, trat sie neben Irene Dunne an der Seite von Paul Robeson auf und sang mit ihm gemeinsam die Ballade Ah Still Suits Me, die extra für den Film komponiert wurde, sowie einige Zeilen bei Helen Morgans Interpretation von Can’t Help Lovin‘ Dat Man.
Ihre bekannteste Rolle war die der Sklavin und späteren Hausangestellten „Mammy“ in Vom Winde verweht. Hauptdarsteller Clark Gable, der mit McDaniel unter anderem in Abenteuer im Gelben Meer und Saratoga gespielt hatte, soll sich persönlich bei David O. Selznick für sie eingesetzt haben. Für ihre Darstellung erhielt McDaniel bei der Oscarverleihung 1940 den Oscar als beste Nebendarstellerin. Sie war die erste afroamerikanische Schauspielerin, die in dieser Kategorie ausgezeichnet wurde. Während der Verleihung saß sie von den anderen Nominierten getrennt mit ihrem afro-amerikanischen Begleiter an einem eigenen Tisch.
Als sie unter anderem von der National Association for the Advancement of Colored People kritisiert wurde, regelmäßig Rollen anzunehmen, die den damaligen Stereotypen von Afroamerikanern entsprächen, erwiderte McDaniel:
„Warum sollte ich mich beschweren, für eine Wochengage von 700 US-Dollar ein Hausmädchen zu spielen? Wenn ich das nicht täte, wäre ich eines und mein Wochenverdienst läge bei sieben US-Dollar. („Why should I complain about making $700 a week playing a maid? If I didn’t, I’d be making $7 a week being one.“)“
Bis zu ihrem Tod arbeitete McDaniel in Film, Radio und Fernsehen. Popularität erlangte die Schauspielerin auch durch ihre Hauptrolle als patente Haushälterin Beulah in der gleichnamigen Radioserie von 1947 bis 1952. Sie spielte diese Figur auch für kurze Zeit Ende 1951 in der gleichnamigen Fernsehserie, ehe sie sich aus gesundheitlichen Gründen zurückziehen musste.
Die Schauspielerin war mehrmals verheiratet. Ihr erster Ehemann starb noch im Hochzeitsjahr 1922. 1938 heiratete sie Howard Hickman; die Verbindung endete noch im selben Jahr mit Scheidung. Ihre dritte Ehe führte sie von 1941 bis 1945 mit James Lloyd Crawford, ihre vierte Ehe mit Larry Williams von 1949 bis 1950. Beide Ehen wurden ebenfalls geschieden. Hattie McDaniels Geschwister Sam McDaniel (1886–1962) und Etta McDaniel (1890–1946) waren ebenfalls als Filmschauspieler tätig, allerdings weniger erfolgreich. Hattie McDaniel starb 1952 im Alter von 57 Jahren an Brustkrebs. 2006 wurde sie posthum in die Black Filmmakers Hall of Fame aufgenommen.
In der US-amerikanischen Fernsehserie Hollywood (2020), die u. a. die Themen Rassismus, Sexismus und Homophobie in der Traumfabrik der 1940er-Jahre aufgreift, wird Hattie McDaniel in einer Nebenrolle von der Darstellerin Queen Latifah verkörpert.