8 Pharmakologie
Gatifloxacin kam im Jahr 2000 in den Vereinigten Staaten auf den pharmazeutischen Markt und wird zur Behandlung einer breiten Palette von grampositiven und gramnegativen bakteriellen Infektionen eingesetzt. Der Wirkmechanismus von Gatifloxacin beinhaltet die Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase, die für die DNA-Replikation unerlässlich ist, und es wurde vorgeschlagen, dass Metallkomplex-Zwischenprodukte an diesem Prozess beteiligt sind. Die DNA-Gyrase ist ein wesentliches bakterielles Enzym, das die ATP-abhängige negative Superwicklung der doppelsträngigen, geschlossenen, zirkulären DNA katalysiert. Gyrase gehört zu einer Klasse von Enzymen, die als Topoisomerasen bekannt sind und an der Kontrolle der topologischen Übergänge der DNA beteiligt sind. Der Mechanismus, durch den Gyrase den topologischen Zustand von DNA-Molekülen beeinflussen kann, ist aus enzymologischer Sicht von großem Interesse. Darüber hinaus wurde der DNA-Gyrase als intrazellulärem Ziel einer Reihe von antibakteriellen Wirkstoffen große Aufmerksamkeit gewidmet, die als Paradigma für andere DNA-Topoisomerasen gelten. Es wird angenommen, dass die Methoxygruppe die Bindung des DNA-DNA-Gyrase-Komplexes an den DNA-Topoisomerase-Komplex vermittelt und möglicherweise die Wahrscheinlichkeit einer hochgradigen Resistenz verringert. Gatifloxacin ist ein synthetisches antimikrobielles Fluorchinolon mit breitem Wirkungsspektrum, das sowohl gegen gramnegative als auch gegen grampositive Organismen wirksam ist und zur Behandlung eines breiten Spektrums von Infektionen eingesetzt wird.
Naber et al. verglichen die MHKs von Gatifloxacin mit denen von Gemifloxacin, Moxifloxacin, Trovafloxacin, Ciprofloxacin und Ofloxacin unter Verwendung einer Agarverdünnungsmethode für 400 Uropathogene, die aus dem Urin von urologischen Patienten mit komplizierten und/oder im Krankenhaus erworbenen Harnwegsinfektionen kultiviert wurden. Die Stammsammlung bestand aus Enterobacteriaceae (34,5%), Enterokokken (31,5%), Staphylokokken (21,2%) und nicht-fermentierenden Bakterien (12,8%). Die antibakterielle Aktivität der drei neueren Fluorchinolone (Gatifloxacin, Gemifloxacin und Moxifloxacin) war ähnlich, wies jedoch einige medikamentenspezifische Unterschiede auf. Gemifloxacin war am wirksamsten gegen E. coli, aber weniger wirksam gegen P. mirabilis. In dieser Serie wurden alle E. coli-Isolate bei einer MHK von 0,25 mg/L Gatifloxacin und Moxifloxacin und durch 0,125 mg/L Gemifloxacin gehemmt. Die MHK-Verteilung aller Fluorchinolone zeigte eine bimodale Verteilung für Staphylokokken, Enterokokken und P. aeruginosa. Die beiden Modi für P. aeruginosa waren 1 und 64 mg/L für Gemifloxacin und Moxifloxacin und 0,5 und 64 mg/L für Gatifloxacin. Bei Staphylokokken lagen die beiden Modi bei 0,125 und 2 mg/L für Gatifloxacin, 0,03 und 4 mg/L für Gemifloxacin und 0,03 und 2 mg/L für Moxifloxacin. Darüber hinaus lagen die beiden Modi für Enterokokken bei 0,25 und 16 mg/L für Gatifloxacin, 0,06 und 2 mg/L für Gemifloxacin und 0,25 und 8 mg/L für Moxifloxacin. Im Vergleich zu Trovafloxacin waren die MHK-Werte ähnlich, aber die neueren Fluorchinolone waren gegen Gram-positive Bakterien aktiver als Ciprofloxacin und Ofloxacin. Von den neueren Fluorchinolonen wies Gatifloxacin die höchste Nierenausscheidungsrate auf und könnte als vielversprechender alternativer Fluorchinolonwirkstoff für die Behandlung von Harnwegsinfektionen angesehen werden.
Yamada et al. fanden heraus, dass Gatifloxacin sowohl bei Diabetikern als auch bei Nichtdiabetikern Hypoglykämie und Hyperglykämie verursachen kann. Kürzlich wurde berichtet, dass Gatifloxacin die Insulinsekretion durch Hemmung von ATP-sensitiven K + (KATP)-Kanälen in β-Zellen des Pankreas stimuliert. Gatifloxacin-induzierte Hypoglykämie wird mit der gleichzeitigen Anwendung von Sulfonylharnstoffen in Verbindung gebracht und tritt in der Regel unmittelbar nach der Verabreichung des Medikaments auf. Es wurde festgestellt, dass Gatifloxacin die Insulinsekretion der Pankreasinseln von Mäusen akut stimuliert, und dass Glibenclamid die Gatifloxacin-induzierte Insulinsekretion zusätzlich beeinflusst. Die durch Gatifloxacin ausgelöste Hyperglykämie entwickelt sich jedoch oft erst nach mehreren Tagen. Es wurde auch nachgewiesen, dass eine chronische Gatifloxacin-Behandlung den Insulingehalt der Inselzellen durch Hemmung der Insulinbiosynthese verringert und mit einer Gatifloxacin-induzierten Hyperglykämie einhergehen kann. Außerdem führt das Absetzen von Gatifloxacin zu einer Verbesserung der Insulinsekretion. Diese Daten verdeutlichen die unterschiedlichen Mechanismen der Gatifloxacin-induzierten Hyperglykämie und Hypoglykämie und legen nahe, dass der Blutzuckerspiegel während der Verabreichung von Gatifloxacin sorgfältig überwacht werden sollte, insbesondere bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, unerkanntem Diabetes oder anderen Stoffwechselstörungen. Da das Risiko einer potenziell lebensbedrohlichen Dysglykämie während einer Gatifloxacin-Therapie erhöht ist, haben diese Befunde wichtige Auswirkungen auf die klinische Praxis.
Ge et al. wiesen nach, dass Gatifloxacin die Transkription moduliert und die Expression und Funktion des GLUT1-Gens in HepG2-Zellen reduziert, so dass Gatifloxacin eine lebensbedrohliche Dysglykämie verursachen kann. Der erleichterte Glukosetransporter Typ 1 (GLUT1) wird in vielen Geweben ubiquitär exprimiert. Eine gestörte Funktion des GLUT1-Proteins schwächt die systemische Blutzuckerkontrolle und kann Dysglykämie verursachen. In dieser Studie wurde festgestellt, dass eine Behandlung mit Gatifloxacin in Konzentrationen von 3,4 μg/mL (8,4 μM) und 17 μg/mL (42 μM) die GLUT1-Promotoraktivität um das 2,8- bzw. 3,8-fache stimulierte. Die GLUT1-mRNA-Expression war um 41 % bzw. 31 % und die Glukoseaufnahme um 41 % bzw. 52 % vermindert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine gestörte GLUT1-Genexpression und Proteinfunktion der dysglykämischen Wirkung von Gatifloxacin zugrunde liegen könnten.
Drozak et al. beschrieben die Wirkung von Gatifloxacin in isolierten Kaninchenhepatozyten und Nieren-Cortex-Tubuli, indem sie die Aktivität der Glukoneogenese maßen, ein Prozess, der die Glukosehomöostase im ganzen Körper aufrechterhält. Die Daten zeigten, dass in Nieren-Kortex-Tubuli auf die Verabreichung von Gatifloxacin in einer Dosierung von bis zu 100 μM eine deutliche Anreicherung des Medikaments im intrazellulären Milieu und eine Verringerung der Glukosebildungsrate aus Pyruvat um 20-50 % folgte. Gatifloxacin hatte keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit der Gluconeogenese aus Alanin + Glycerin + Octanoat oder Aspartat + Glycerin + Octanoat. Bei Konzentrationen zwischen 25 und 200 μM verringerte das Medikament den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch mit Pyruvat + Malat und ADP um 20-45 %. Wie im Falle von α-Cyano-4-hydroxycinnamat (einem bekannten Inhibitor des mitochondrialen Pyruvat-Transporters) verringerte Gatifloxacin die Pyruvat-Aufnahme sowohl durch die Nieren- als auch durch die Lebermitochondrien. Die hemmende Wirkung von Gatifloxacin war in Hepatozyten weniger ausgeprägt, während die Verringerung der pyruvatabhängigen Glukosebildung und der mitochondrialen Atmung nicht mehr als 25 % betrug. Das Antibiotikum hatte keinen Einfluss auf den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch mit Glutamat + Malat in den Mitochondrien der Nierenrinde oder der Leber. Die unterschiedliche Substratabhängigkeit der Wirkung von Gatifloxacin auf die Gluconeogenese und die mitochondriale Atmung in Verbindung mit einer Abnahme der Pyruvataufnahme durch die Mitochondrien deutet darauf hin, dass die hemmende Wirkung dieses Arzneimittels auf die Gluconeogenese aus seiner Beeinträchtigung des Pyruvattransports in die Mitochondrien resultieren könnte.
Bharal et al. untersuchten die neurologischen und neurobehavioralen Wirkungen von Gatifloxacin nach dessen oraler Verabreichung in zwei Dosen (25 und 50 mg/kg für 7 und 14 Tage) bei Mäusen. Die für die 7-tägige Kurzzeitstudie verwendeten neurologischen Parameter waren der Pentylentetrazol-induzierte Anfall, der forcierte Schwimmtest, das erhöhte Plus-Labyrinth, das spontane Wechselverhalten und der Rotarod-Test. In der 14-tägigen Langzeitstudie wurden jedoch nur Pentylentetrazol-induzierte Krampfanfälle und Rotarod-Tests durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten eine prokonvulsive Wirkung von Gatifloxacin (50 mg/kg) im Pentylentetrazol-induzierten Krampfanfallstest sowohl nach Kurz- als auch nach Langzeitverabreichung und in beiden Dosierungen eine anxiogene Wirkung. In beiden Dosierungen zeigte Gatifloxacin jedoch keine Wirkung auf Gedächtnis und Stimmung, und das Medikament zeigte keine Wirkung im Wechselverhalten und im forcierten Schwimmtest. In der Langzeitstudie führte Gatifloxacin in einer Dosis von 50 mg/kg, p.o., erst nach 14 Tagen Verabreichung zu einer Beeinträchtigung der Griffigkeit. Diese Ergebnisse zeigen, dass Gatifloxacin prokonvulsive und anxiogene Wirkungen besitzt, aber keine Auswirkungen auf Stimmung und Gedächtnis hat. Die langfristige Verabreichung von Gatifloxacin über 14 Tage verringerte die Griffkraft und die Beeinträchtigung der Bewegungsfähigkeit bei Mäusen.
Riahi et al. versuchten, ein besseres Verständnis der physikochemischen Wechselwirkung zwischen einem neuartigen Krebsmedikament, Gatifloxacin, und der DNA zu erlangen. Unter Berücksichtigung der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Medikaments sowie des Mechanismus, durch den es mit der DNA interagiert, sollte man schließlich in der Lage sein, ein rationales Design neuartiger krebsbekämpfender oder antiviraler Medikamente durchzuführen. Die molekulare Modellierung des zwischen Gatifloxacin und DNA gebildeten Komplexes zeigte die volle Fähigkeit des Medikaments, sich an der Bildung einer stabilen Einlagerungsstelle zu beteiligen. Die Molekulargeometrien von Gatifloxacin und den DNA-Basen (Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin) wurden mit Hilfe der B3LYP/6-31G-Methode optimiert. Die Eigenschaften der isolierten Interkalatorstelle und ihre Stapelwechselwirkungen mit den Basenpaaren Adenin/Thymin (AT) und Guanin/Cytosin (GC) wurden mit Hilfe der DFTB-Methode untersucht (eine approximative Version der DFT-Methode, die um die Londoner Dispersionsenergie erweitert wurde). Die B3LYP/6-31G-Stabilisierungsenergien wurden mit – 26,99 kcal/mol für den AT-Gatifloxacin-Interkalator und – 37,62 kcal/mol für den GC-Gatifloxacin-Interkalator bestimmt. Daraus wurde geschlossen, dass die Dispersionsenergie und die elektrostatische Wechselwirkung zur Stabilität der Interkalator/DNA-Basenpaar-Komplexe beitragen.