Frontiers in Oncology

Introduction

Es ist bekannt, dass eine anhaltende Infektion mit dem humanen Hochrisiko-Papillomavirus (hr-HPV) eine notwendige Ursache für Gebärmutterhalskrebs und präkanzeröse Läsionen ist (1, 2). Bei aufgedeckter Ätiologie ist Gebärmutterhalskrebs in hohem Maße vermeidbar (3, 4). In den Industrieländern hat man damit begonnen, hr-HPV-Tests in der primären Gebärmutterhalskrebsvorsorge einzusetzen, entweder allein oder zusammen mit der Zytologie (5-8). Es ist erwiesen, dass HPV-basierte Screening-Programme einen größeren Schutz vor Gebärmutterhalskrebs und -krebs bieten als andere herkömmliche Screening-Methoden, wie z. B. die Zytologie (9-11). Da die meisten HPV-Infektionen jedoch spontan abklingen können, werden durch HPV-Tests zahlreiche Infektionen identifiziert, die nicht zu Gebärmutterhalskrebs oder -krebs führen, insbesondere bei jungen Frauen (12). Daher wird der HPV-DNA-Test nicht für die Untersuchung von Frauen unter 30 Jahren empfohlen. Darüber hinaus können HPV-positive Patientinnen, die zu weiteren Eingriffen überwiesen werden, unnötigen invasiven Eingriffen ausgesetzt sein.

In China gab es im Jahr 2015 98.900 neue Fälle und 30.500 Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs (13). Um den zunehmenden Trend dieser bösartigen Erkrankung einzudämmen, bietet die chinesische Regierung seit 2009 ein landesweites kostenloses Gebärmutterhalskrebs-Screeningprogramm für Frauen in ländlichen Gebieten an, bei dem je nach wirtschaftlichem und technologischem Entwicklungsstand VIA/VILI, Papanicolaou (Pap)-Test oder HPV-Test (in Pilotstandorten) eingesetzt werden (14). Aufgrund der Art dieser Screening-Methoden muss die diagnostische Genauigkeit jedoch noch verbessert werden. Darüber hinaus sollten angesichts der großen Bevölkerung Chinas neue Screening-Instrumente mit einem ausgewogenen Verhältnis zwischen Sensitivität und Spezifität evaluiert werden.

Die krankheitsspezifischen molekularen Marker für Gebärmutterhalskrebs bieten eine Kombination aus hoher Sensitivität und hoher Spezifität für die Erkennung von Gebärmutterhalskrebsvorstufen. Die meisten dieser Marker wurden auf der Grundlage des Mechanismus der HPV-bedingten Karzinogenese identifiziert. Der HPV-RNA-Test basiert auf dem Nachweis von HR-HPV E6 und E7 mRNA. Das onkogene Potenzial einer HPV-Infektion hängt von der Produktion der viralen E6/E7-Onkoproteine ab. Daher bietet der Nachweis von E6/E7-mRNA-Transkripten die Möglichkeit eines spezifischen Tests zur Erkennung präkanzeröser Läsionen.

In dieser Studie haben wir die klinische Leistungsfähigkeit des HPV-E6/E7-mRNA-Tests zur Erkennung hochgradiger zervikaler intraepithelialer Neoplasien (CIN) und Krebs bei chinesischen Frauen untersucht.

Materialien und Methoden

Teilnehmer und Verfahren

Diese krankenhausbasierte Studie wurde zwischen April und Dezember 2017 in der Provinz Henan, China, durchgeführt. Eingeladen wurden Frauen, die die Abteilung für Gynäkologie des Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University (SAHZU) zur Kolposkopie aufsuchten. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) Frauen im Alter zwischen 25 und 64 Jahren; (2) keine Vorgeschichte von Gebärmutterhalskrebs oder Hysterektomie; (3) keine klinischen Symptome einer Schwangerschaft oder 8 Wochen nach einem Schwangerschaftsabbruch; und (4) Verständnis für die Studienverfahren und freiwillige Teilnahme. Die Studie wurde vom Institutional Review Board (IRB) des Henan Cancer Hospital (HCH) genehmigt. Von jedem Teilnehmer wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Die Zellen aus dem Gebärmutterhals wurden den Frauen bei der gynäkologischen Untersuchung entnommen. Die Probe wurde in 20 ml PreservCyt®-Transportmedium (Hologic Inc., Marlborough, MA, Vereinigte Staaten) konserviert und bei 4°C gelagert. Anschließend wurde eine Kolposkopie-Untersuchung durch einen Gynäkologen durchgeführt. Bei Frauen mit abnormalem Kolposkopiebefund wurde eine gezielte Biopsie durchgeführt. Wenn die Kolposkopie-Untersuchung nicht zufriedenstellend war (die squamokolumnare Grenze war nicht vollständig sichtbar), wurde eine endozervikale Kürettage (ECC) durchgeführt. Die Proben der abgeschilferten Zellen des Gebärmutterhalses wurden zum Krebsinstitut und Krankenhaus der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (CICAMS) gebracht. Die Proben wurden in zwei Portionen aufgeteilt: 1,5 ml Zellmischung in ein EP-Röhrchen für den HR-HPV-DNA-Test und den HPV E6/E7 mRNA-Test. Der restliche Konservierungsstoff mit abgeschilferten Zellen wurde für den zytologischen ThinPrep-Test (TCT) (Hologic Inc., Marlborough, MA, Vereinigte Staaten) verwendet. Das Bethesda-Berichtssystem wurde für die Zytologie von einem erfahrenen Zytologen verwendet (15).

HR-HPV-DNA-Assay

Die 400 μl Zellmischungsproben aus 1,5 ml EP-Röhrchen wurden für den Nachweis der DNA von 14 hr-HPV-Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 und 68) mit dem Cobas 4800 HPV-Assay (Roche, Basel, SUI) verwendet. Er meldete gleichzeitig das gepoolte Ergebnis für die 14 hrHPV und das separate Ergebnis für HPV 16 und 18 (16). Cobas 4800 war ein PCR-basierter Test für HPV-DNA mit Nukleinsäure-Hybridisierungsamplifikation gemäß den Anweisungen des Herstellers. Bei jedem Test wurden negative und positive Qualitätskontrollen durchgeführt. Wenn der ct-Wert größer als 40 war, wurde das Ergebnis als negativ gewertet. Andernfalls war das Ergebnis positiv. Die positiven Ergebnisse umfassten drei Typen: HPV 16, HPV 18 und HPV andere (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 und 68).

HPV E6/E7 mRNA-Tests

Ein-ml-Proben aus 1,5-ml-EP-Röhrchen wurden für den Nachweis der E6/E7-Virus-mRNA der 14-Stunden-HPV-Typen im APTIMA-HPV-Aggregattest (Hologic Inc, Marlborough, MA, Vereinigte Staaten) gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet (17). Es handelte sich um einen dreistufigen Test, der die mRNA-Extraktion, die Amplifikation und den Nachweis des amplifizierten Produkts umfasste. Wenn die Kopienzahl größer oder gleich 1,0 war, galt das Ergebnis als positiv. Andernfalls war das Ergebnis negativ.

Histopathologische Diagnose

Biopsie- und ECC-Gewebe wurden zur histopathologischen Diagnose gemäß dem Berichtssystem für zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN) an die SAHZU gesandt. Anschließend überprüften Histopathologen der HCH alle Objektträger. Jede widersprüchliche pathologische Diagnose wurde an die CICAMS zur Beurteilung weitergeleitet. Die endgültige Diagnose für jede Frau basierte auf dem schlechtesten Ergebnis der Überprüfung durch das Gremium. Der gesamte Erkennungs- und Diagnoseprozess erfolgte blind.

Statistische Analyse

Die endgültige histopathologische Diagnose wurde als Goldstandard verwendet. Frauen mit der TCT-Diagnose einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) oder schlechter (LSIL +) wurden als flüssigkeitsbasierte Zytologie (LBC) positiv eingestuft. Die HPV-DNA-Ergebnisse wurden nach den HPV-Typen stratifiziert: HPV16/18 (d. h. HPV16 und/oder HPV18 positiv), HPV-andere (d. h. alle 12 Stunden-HPV-Typen positiv, außer HPV16 und HPV18) und HPV-gesamt (d. h. alle 14 Stunden-HPV-Typen positiv). Berechnet wurden die absoluten Schätzwerte und die vertraulichen 95%-Intervalle (95%CI) für die Positivraten, die Sensitivität, die Spezifität, den positiven prädiktiven Wert (PPV) und den negativen prädiktiven Wert (NPV). Die Unterschiede in den HPV-mRNA-Expressionen in den verschiedenen HPV-Gruppen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test von Fisher berechnet. Der McNemar-Test wurde verwendet, um die Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität zu ermitteln. Das α-Niveau wurde auf 0,05 festgelegt, und p < 0,05 (zweigroß) wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 537 Frauen in diese Analyse einbezogen. Das Durchschnittsalter betrug 43,88 ± 10,97 Jahre. Die LBC-Diagnosen waren: 183 (34,7 %) normal, 135 (25,1 %) atypische Plattenepithelzellen von unbestimmter Bedeutung (ASC-US), 22 (4,1 %) atypische Plattenepithelzellen können HSIL nicht ausschließen (ASC-H), 7 (1.3%) atypische Drüsenzellen (AGC), 82 (15,3%) LSIL, 75 (14,0%) hochgradige Plattenepithelkarzinome (HSIL), 31 (5,8%) Plattenepithelkarzinome (SCC) und 2 (0,4%) Adenokarzinome in situ (AIS). Die histopathologischen Diagnosen waren 298 (55,5 %) normal, 30 (5,6 %) zervikale intraepitheliale Neoplasien Grad 1 (CIN1), 48 (8,9 %) CIN2, 111 (20,7 %) CIN3, 43 (8,0 %) SCC und 7 (1,3 %) AIS.

Tabelle 1 zeigt die Korrelation zwischen mRNA- und DNA-Nachweis nach HPV-Typen. Die Gesamtübereinstimmung der beiden Tests betrug 90,7 % (95%CI: 87,9, 92,9) mit einem Kappa-Wert von 0,81. Die Positivraten für mRNA betrugen 91,7 %, 84,6 % bzw. 86,4 % bei HPV16/18-, HPV-anders- und HPV-gesamt-positiven Frauen. Alle mRNA-positiven Raten waren bei HPV-positiven Frauen höher als bei HPV-negativen Frauen in der gleichen HPV-Typ-Gruppe (alle p < 0,001).

Die positiven HPV-DNA-, mRNA- und LBC-Raten stiegen mit dem Schweregrad der histopathologischen Diagnose an und reichten von 25,5, 19,1 bzw. 11,4 % bei normalen bis zu 100,0 % bei SCC. Die Positivraten der drei Tests bei AIS lagen bei 85,7, 85,7 bzw. 100,0 %. Diese drei Tests hatten ähnliche Positivraten bei CIN3, SCC und AIS. Allerdings waren die Positivraten der mRNA bei Frauen mit CIN2-Diagnose relativ niedriger. Die HPV16-Positivraten waren bei CIN3, SCC und AIS im Vergleich zu den anderen HPV-DNA-Gruppen am höchsten. Die HPV18-positiven Raten lagen bei allen Plattenepithel-Läsionen unter 7 %, bei AIS jedoch etwas höher (28,6 %) (Tabelle 2).

Tabelle 3 zeigt die klinische Leistung der drei Tests bei der Erkennung von CIN2+ und CIN3+ Läsionen. Die Sensitivität der mRNA für den Nachweis von CIN2+ und CIN3+ betrug 93,8 % (95 %CI: 89,7-96,4) bzw. 95,7 % (95 %CI: 91,3-97,9) und unterschied sich damit nicht von der Sensitivität der DNA (95,7 % für CIN2+, 96,3 % für CIN3+), war aber höher als die Sensitivität der LBC (80,4 % für CIN2+ und 88,8 % für CIN3+). Die Spezifität der mRNA für den Nachweis von CIN2+ (79,0 %) und CIN3+ (70,5 %) war signifikant höher als die der DNA (71,0 % für CIN2+, 62,8 % für CIN3+) (p < 0,05), aber niedriger als die der LBC (84,5 % für CIN2+, 79,8 % für CIN3+). Die PPVs für mRNA zum Nachweis von CIN2+ und CIN3+ lagen bei 74,0 % (95%CI: 68,4-78,9) und 58,1 % (95%CI: 52,1-63,9), die NPVs bei 95,2 % (95%CI: 92,0-97,2) bzw. 97,4 % (95%CI: 94,8-98,8).

Tabellen 4, 5 zeigen die Positivraten und die klinische Leistung der drei Tests in verschiedenen Altersgruppen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle Tests bei Frauen, die älter als 30 Jahre sind, besser abschneiden als bei jüngeren Frauen. Der HPV-DNA-Test hatte die höchste Sensitivität und der LBC-Test die höchste Spezifität für den Nachweis von CIN2+ und CIN3+ bei Frauen unter 30 Jahren.

Diskussion

Die vorgestellten Ergebnisse zeigten, dass der mRNA-Test und der DNA-Sauger eine hohe Übereinstimmung von 90,7% erreichten. Die HPV-DNA-, mRNA- und LBC-positiven Raten stiegen mit dem Schweregrad der histopathologischen Diagnose an, von 25,5, 19,1 bzw. 11,4 % bei normalem bis 100,0 % bei SCC. Die Sensitivität der mRNA für den Nachweis von CIN2 und CIN3+ lag bei 93,8 % bzw. 95,7 % und war damit ähnlich hoch wie die der DNA (95,7 % für CIN2+ und 96,3 % für CIN3+). Die Spezifität der mRNA (79,0 % für CIN2+ und 70,5 % für CIN3+) war jedoch deutlich höher als die der DNA (71,0 % für CIN2+ und 62,8 % für CIN3+).

In dieser Studie zeigten der HPV E6/E7 mRNA-Test und der HPV DNA-Test eine hohe Übereinstimmung. Von den HPV 16/18-DNA-positiven Frauen waren 91,7 % auch im mRNA-Test positiv, was mit anderen Studien vergleichbar ist, in denen eine Gesamtübereinstimmung von über 90 % zwischen dem APTIMA-HPV-Test und den HPV-DNA-Tests (17, 18) und durchweg höhere Positivraten für den HPV-DNA-Test in verschiedenen Bevölkerungsgruppen (19, 20) festgestellt wurden. Wir stellten bei älteren Frauen höhere Positivraten fest als bei jüngeren, was sich leicht von anderen Studien unterscheidet (21-23). Diese Abweichung kann auf das Studiendesign (d. h. eine krankenhausbasierte Studie) zurückgeführt werden, was die Extrapolation der Ergebnisse auf die allgemeine Bevölkerung einschränkt. Interessanterweise war die Diskordanzrate bei Frauen im Alter von 30 Jahren oder jünger höher (25,6 % vs. 8,6 %). Studien haben gezeigt, dass eine HPV-Infektion bei jüngeren Frauen häufiger spontan beseitigt wird, was auf eine geringere Möglichkeit der HPV-Integration hindeutet (24).

Wie wir wissen, weisen DNA-basierte HPV-Tests das Vorhandensein oder Fehlen von HPV-DNA nach. Die meisten HPV-Infektionen sind jedoch vorübergehend und klingen innerhalb eines Jahres spontan ab, so dass sie nicht zu Gebärmutterhalskrebs oder Krebs führen (25). Die E6/E7-mRNA-Expression tritt nur in aktiv infizierten Zellen auf und nimmt während der Entwicklung und Progression von CIN zu (26). Daher sollte der HPV-mRNA-Test spezifischer sein, um hochgradige Gebärmutterhalsläsionen zu erkennen. Unsere Daten bestätigten diese Hypothese. Wir fanden heraus, dass der mRNA-Test genauso empfindlich wie der DNA-Test ist, aber spezifischer beim Nachweis von Gebärmutterhalskrebsvorstufen und -krebs. Andere Forscher kamen zu ähnlichen Schlussfolgerungen entweder beim primären Screening (20) oder bei der Triage von Frauen mit geringfügig abnormalen Zytologiebefunden (27). In unserer Studie hatten 50 Frauen nicht übereinstimmende Ergebnisse zwischen dem HPV-DNA- und dem mRNA-Test. Unter ihnen wurden 34 DNA + /mRNA- gegenüber 8 mRNA + /DNA- als normal oder CIN1 diagnostiziert; 6 gegenüber 2 wurden als CIN2 oder CIN3 diagnostiziert; bei Krebserkrankungen wurde kein Testunterschied festgestellt. Wenn wir also den HPV-DNA-Test durch den mRNA-Test ersetzen, würden 34 Frauen nicht zu einer unnötigen Kolposkopie überwiesen werden, aber 4 CIN2 und 2 CIN3 würden übersehen werden. Trotz der 6 fehlenden Fälle ging die Sensitivität nicht verloren, aber die Spezifität nahm zu. Aus der Literatur geht hervor, dass sich 40-60 % der CIN2-Fälle innerhalb von 2 Jahren zurückbilden (28, 29), und nicht alle CIN3-Fälle sind echte präkanzeröse Läsionen (30). Cook et al. fanden auch eine niedrige CIN2+-Rate bei mRNA-/DNA+-Frauen (17). Daher war das Risiko einer invasiven Krebserkrankung bei den 6 Frauen in einem kurzen Zeitintervall gering.

Wir bewerteten auch die Testleistung bei älteren und jüngeren Frauen. Die altersspezifische Analyse ergab, dass die drei Tests bei Frauen, die älter als 30 Jahre waren, besser funktionierten. Da bei jüngeren Frauen mit CIN-Läsionen die Wahrscheinlichkeit einer Regression höher ist, empfehlen wir ein konservatives Management bei jüngeren Frauen. In Studien wurde festgestellt, dass HPV-Infektionen bei jungen Frauen häufig vorkommen, allerdings handelt es sich bei einem großen Teil davon um vorübergehende Infektionen, die spontan abklingen können (31, 32). Die kurze Dauer der meisten HPV-Infektionen bei diesen Frauen legt nahe, dass die damit verbundene Dysplasie des Gebärmutterhalses konservativ behandelt werden sollte (12). Daher ist der HPV-DNA-Test aufgrund der hohen Falsch-positiv-Rate möglicherweise nicht als Screening-Methode für Frauen unter 30 Jahren geeignet. Die Screening-Leistung von Zytologie und E6/E7-mRNA sollte bei jungen Frauen umfassend bewertet werden. In unserer Studie zeigten die Daten, dass die Zytologie bei Frauen unter 30 Jahren die höchste Spezifität aufweist, aber die Sensitivität ist geringer als beim HPV-DNA-Test. Für E6/E7 mRNA war die Leistung bei Frauen unter 30 Jahren jedoch mäßig, wobei die Sensitivität höher war als bei der Zytologie und die Spezifität höher als bei der HPV-DNA, was darauf hindeutet, dass der E6/E7 mRNA-Test eine vielversprechende Option für das Screening von Frauen unter 30 Jahren sein könnte.

Obwohl die chinesische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde drei prophylaktische HPV-Impfstoffe (d. h. Cervarix, Gardasil und Cecolin) zugelassen hat, beruht die Prävention von Gebärmutterhalskrebs immer noch auf dem Screening. Im Jahr 2009 führte die chinesische Regierung ein landesweites kostenloses Gebärmutterhalskrebs-Screening für Frauen in ländlichen Gebieten ein. Im Jahr 2015 wurde der HPV-DNA-Test zum ersten Mal als primäres Screening-Instrument an Pilotstandorten eingesetzt. Aufgrund der großen Bevölkerungszahl würde ein HPV-DNA-basiertes Screening jedoch unvermeidlich zu einer großen Zahl falsch positiver Ergebnisse führen, was eine Verschwendung von Gesundheitsressourcen und unnötige Ängste zur Folge hätte. Es ist vielversprechend, dass mRNA im nationalen Gebärmutterhalskrebs-Screeningprogramm eingesetzt werden könnte, um die Zahl der falsch-positiven Ergebnisse zu verringern, ohne an Sensitivität zu verlieren.

In dieser Studie sollten einige Einschränkungen beachtet werden. Erstens handelt es sich um eine Querschnittsstudie, und wir konnten das Risiko einer Läsionsprogression im Zusammenhang mit HPV E6/E7 mRNA nicht bewerten. Allerdings haben wir unsere Daten nach histologischem Grad stratifiziert, was Aufschluss über die Korrelation gibt. Zweitens ist zu beachten, dass die Ergebnisse nicht vollständig auf die Allgemeinbevölkerung verallgemeinert werden können, da die Studienteilnehmerinnen aus der Krankenhausambulanz rekrutiert wurden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der APTIMA mRNA-Test eine gute Übereinstimmung mit dem Cobas 4800 HPV-DNA-Test bei ähnlicher Sensitivität und höherer Spezifität zum Nachweis hochgradiger Gebärmutterhalsläsionen aufweist. Es ist vielversprechend, dass der mRNA-Test in Chinas nationalem Gebärmutterhalskrebs-Screeningprogramm eingesetzt werden könnte, um die Zahl der falsch-positiven Ergebnisse zu reduzieren, ohne an Sensitivität zu verlieren. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Leistung des mRNA-Tests bei jüngeren Frauen in China zu bewerten.

Datenverfügbarkeitserklärung

Alle für diese Studie generierten Datensätze sind im Artikel/Ergänzungsmaterial enthalten.

Ethikerklärung

Die Studien mit menschlichen Teilnehmern wurden von der Rolle der Koexpression von HPV E6/E7 mRNA und p16/Ki-67-Protein bei der Vorhersage des Gebärmutterhalskrebsrisikos überprüft und genehmigt. von der Ethikkommission für Biowissenschaften der Universität Zhengzhou genehmigt. Die Patientinnen/Teilnehmerinnen gaben ihre schriftliche, informierte Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie.

Beiträge der Autoren

S-KZ trug zum Design bei und schrieb das Manuskript. ZG trug zur Erstellung und Überarbeitung des Manuskripts bei. PW, M-MJ und P-PG waren an der Untersuchung und dem HPV-DNA-Test beteiligt. L-NK und Z-NW steuerten den HPV-mRNA-Test bei. D-MZ war an der zytologischen und histologischen Untersuchung beteiligt. QC und X-QC führten die statistische Analyse durch. X-BS war an der Konzeption der Studie beteiligt und assistierte bei den statistischen Analysen. Y-LQ und J-GZ halfen bei der Konzeption der Studie und bei der Abfassung des Manuskripts. J-GZ assistierte bei der Durchführung der Studie. Alle Autoren lasen und genehmigten das endgültige Manuskript.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81502475) und dem Science and Technology Project of Henan Province (Grant No. 172102310067) unterstützt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Alle an dieser Studie beteiligten Frauen werden für ihre Teilnahme gewürdigt. Wir danken auch allen Ärzten, die an dieser Studie mitgewirkt haben, sowie dem Nationalen Krebszentrum, dem Krebskrankenhaus, der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften und dem Peking Union Medical College für ihre Hilfe. Wir danken auch der 32. Internationalen Papillomavirus-Konferenz (IPVC 2018) für die Bereitstellung einer Plattform zur Präsentation des Abstracts der Studie (Titel: Clinical Performance of HPV E6/E7 mRNA test to Detect Cervical High-grade Intraepithelial Neoplasia and Cancer: A Hospital-based Study in China, IPVC8-0744 Poster Session).

Abkürzungen

hr-HPV, hochriskantes humanes Papillomavirus; VIA/VILI, visuelle Inspektion mit Essigsäure/visuelle Inspektion mit Lugolscher Jodlösung; Pap, Papanicolaou; SAHZU, Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University; IRB, Institutional Review Board; HCH, Henan Cancer Hospital; CICAMS, Cancer Institute and Hospital Chinese Academy of Medical Sciences; 95%CI, 95% vertrauliche Intervalle; ECC, endocervical curettage; TCT, zytologischer ThinPrep-Test; CIN, zervikale intraepitheliale Neoplasie; LSIL, niedriggradige intraepitheliale Plattenepithel-Läsion; HSIL, hochgradige intraepitheliale Plattenepithel-Läsion; LBC, flüssigkeitsbasierte Zytologie; PPV, positiver prädiktiver Wert; NPV, negativer prädiktiver Wert; ASC-US, atypische Plattenepithelzellen von unbestimmter Signifikanz; ASC-H, atypische Plattenepithelzellen schließen HSIL nicht aus; AGC, atypische Drüsenzellen; SCC, Plattenepithelkarzinome; AIS, Adenokarzinom in situ.