Faktenblatt zur Machado-Joseph-Krankheit

Was ist die Machado-Joseph-Krankheit?

Die Machado-Joseph-Krankheit (MJK) – auch spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) genannt – ist eine von etwa 30 anerkannten, dominant vererbten Formen der Ataxie. Ataxie ist ein allgemeiner Begriff, der einen Mangel an Muskelkontrolle oder Koordination bedeutet. MJD ist gekennzeichnet durch langsam fortschreitende Ungeschicklichkeit in Armen und Beinen, einen torkelnden Gang, der fälschlicherweise für Trunkenheit gehalten werden kann, Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken, gestörte Augenbewegungen, die manchmal mit Doppeltsehen oder hervortretenden Augen einhergehen, sowie Spastizität der unteren Gliedmaßen. Manche Menschen entwickeln Dystonien (anhaltende Muskelkontraktionen, die Verdrehungen des Körpers und der Gliedmaßen, sich wiederholende Bewegungen und abnorme Körperhaltungen verursachen) oder Symptome, die denen der Parkinson-Krankheit ähneln. Andere können Faszikulationen (Zuckungen) des Gesichts oder der Zunge, Neuropathie oder Probleme mit dem Wasserlassen und dem autonomen Nervensystem entwickeln.

Die klinischen Manifestationen der MJD können sehr unterschiedlich sein, selbst bei Betroffenen aus derselben Familie. Diese große Bandbreite an Symptomen spiegelt die besondere Art der Mutation wider, die MJD verursacht: eine sich wiederholende Erweiterung im DNA-Code, die bei den betroffenen Personen unterschiedlich groß ist. Je länger die Erweiterung ist, desto schwerer ist in der Regel die Krankheit. Mit anderen Worten: Längere Wiederholungsexpansionen führen in der Regel zu einer Krankheit, die früher im Leben beginnt und ein breiteres Spektrum an neurologischen Symptomen aufweist. Bei den meisten Menschen mit MJK beginnen die Symptome typischerweise im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt, können aber auch schon in der frühen Kindheit oder erst im Alter von 70 Jahren auftreten.

MJK ist eine fortschreitende Krankheit, was bedeutet, dass sich die Symptome mit der Zeit verschlechtern. Die Lebenserwartung reicht von Mitte der 30er Jahre bei den schwersten Formen der früh einsetzenden MJK bis zu einer fast normalen Lebenserwartung bei den leichten, spät einsetzenden Formen. Die Todesursache für diejenigen, die früh an der Krankheit sterben, ist häufig eine Aspirationspneumonie.

Der Name „Machado-Joseph“ stammt von zwei Familien portugiesischer/azoreanischer Abstammung, die in den 1970er Jahren zu den ersten Familien gehörten, bei denen die einzigartigen Symptome der Krankheit beschrieben wurden. Die Prävalenz der Krankheit ist bei Menschen portugiesischer/azoreanischer Abstammung am höchsten. So liegt die Prävalenz bei Einwanderern portugiesischer Abstammung in Neuengland bei etwa einem von 4.000, und die weltweit höchste Prävalenz, etwa einer von 140, findet sich auf der kleinen Azoreninsel Flores. Kurz nach der Entdeckung des Gendefekts wurde festgestellt, dass eine in europäischen Familien vorkommende vererbbare Ataxie, die als SCA3 bekannt ist, durch genau dieselbe Mutation verursacht wird. Somit handelt es sich bei SCA3 und MJD um dieselbe Erkrankung.

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Welche Arten der Machado-Joseph-Krankheit gibt es?

Alle Personen mit MJD haben dieselbe Genmutation: eine DNA-Wiederholungsexpansion im ATXN3-Gen. Die große Bandbreite an Symptomen bei den betroffenen Personen veranlasste die Forscher, die Krankheit in verschiedene Typen zu unterteilen, die sich im Wesentlichen durch das Alter des Ausbruchs und die Bandbreite der Symptome unterscheiden. Typ I der MJD beginnt im Alter zwischen 10 und 30 Jahren, schreitet schneller voran und zeigt mehr Dystonie und Steifheit als Ataxie. Typ II, die häufigste Form der MJD, beginnt im Allgemeinen zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, hat eine mittlere Progressionsrate und verursacht verschiedene Symptome, darunter ausgeprägte Ataxie, spastischer Gang und verstärkte Reflexe. Bei Personen, die von MJD Typ III betroffen sind, setzt die Krankheit erst spät ein (sie beginnt zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr), schreitet relativ langsam voran und ist ebenso sehr durch eine periphere neuromuskuläre Beteiligung (Muskelzuckungen, Schwäche, Atrophie und abnorme Empfindungen wie Taubheit, Kribbeln, Krämpfe und Schmerzen in Händen und Füßen) wie durch Ataxie gekennzeichnet. Bei den meisten MJD-Patienten, vor allem aber bei den Typen I und II, treten ein oder mehrere Sehprobleme auf, darunter Doppeltsehen oder verschwommenes Sehen, Verlust der Fähigkeit, Farben und/oder Kontraste zu unterscheiden, und die Unfähigkeit, Augenbewegungen zu kontrollieren. Bei einigen Betroffenen treten auch ausgeprägte, der Parkinson-Krankheit ähnliche Symptome auf, wie z. B. Verlangsamung der Bewegungen, Steifheit der Gliedmaßen und des Rumpfes sowie Zittern der Hände.

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Was verursacht die Machado-Joseph-Krankheit?

MJD wird als eine von vielen dominant vererbten Ataxien eingestuft, insbesondere die spinozerebellären Ataxien oder SCAs. Bei den SCAs, für die fast 30 verschiedene genetische Ursachen identifiziert wurden, führt die Degeneration von Zellen im Hinterhirn zu einer gestörten Bewegungskoordination. Zum Hinterhirn gehören das Kleinhirn (ein großes Bündel von Hirngewebe, das einem Dutt ähnelt und sich am Hinterkopf befindet), der Hirnstamm und der obere Teil des Rückenmarks. MJD wird autosomal-dominant vererbt, d. h. eine betroffene Person hat ein einziges krankheitsverursachendes MJD-Allel (ein Allel ist die Hälfte eines Genpaars, das sich an derselben Stelle auf den Chromosomen einer Person befindet) und ein normales MJD-Allel und kann beide Allele an die nächste Generation weitergeben. Jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat eine 50-prozentige Chance, das Krankheitsallel zu erben. Wenn das Kind das krankheitsverursachende Gen erbt, wird es schließlich Symptome der Krankheit entwickeln. Ein Kind, das das Krankheitsallel nicht erbt, wird die Krankheit nicht entwickeln und kann sie nicht an die nächste Generation weitergeben.

MJD gehört zu einer Klasse von genetischen Störungen, die als erweiterte Wiederholungskrankheiten bezeichnet werden. Mutationen bei Krankheiten mit erweiterter Wiederholung sind abnorm lange Wiederholungen einer normalen Wiederholung von drei Buchstaben des genetischen DNA-Codes. Im Fall der MJD wiederholt sich die Codesequenz „CAG“ im ATXN3-Gen, das das Ataxin-3 genannte Krankheitsprotein produziert. Wenn dieses Protein mutiert ist, neigt es dazu, sich abnormal zu falten und in den betroffenen Gehirnzellen zu akkumulieren. Das angesammelte Ataxin-3-Protein bildet abnorme Klumpen, die als Einschlusskörper bekannt sind und sich im Zellkern befinden. Die Klumpen selbst sind zwar nicht toxisch für die Gehirnzellen, aber sie spiegeln ein Problem bei der Proteinfaltung wider, das wahrscheinlich die normalen Eigenschaften des Ataxin-3-Proteins beeinträchtigt.

Ein ungewöhnliches Merkmal der MJD und vieler anderer erweiterter Wiederholungskrankheiten ist ein Phänomen, das Antizipation genannt wird. Antizipation ist die bemerkenswerte Tatsache, dass Kinder betroffener Eltern dazu neigen, die Symptome der Krankheit früher im Leben zu entwickeln, und dass sie möglicherweise schwerere Symptome aufweisen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Expanded-Repeat-Mutation dazu neigt, sich weiter auszudehnen, wenn sie an die nächste Generation weitergegeben wird, insbesondere wenn sie vom Vater stammt. Da längere Expansionen in der Regel zu einer früheren und schwereren Erkrankung führen, bewirkt dieses molekulare Wachstum von einer Generation zur nächsten im Durchschnitt auch ein früheres Erkrankungsalter in den nachfolgenden Generationen. Obwohl längere Wiederholungen tendenziell zu einem früheren Ausbruch der Krankheit führen, ist es unmöglich, den Zeitpunkt und den Verlauf der Krankheit für ein Individuum allein auf der Grundlage der Wiederholungslänge genau vorherzusagen.

Weltweit scheint MJD oder SCA3 die häufigste autosomal-dominant vererbte Form der Ataxie zu sein.

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Wie wird die Machado-Joseph-Krankheit diagnostiziert?

Ärzte diagnostizieren MJD, indem sie die Symptome der Krankheit erkennen und eine Familienanamnese erstellen. Sie stellen detaillierte Fragen zu Familienmitgliedern, die Symptome der Krankheit aufweisen (oder aufwiesen), zur Art der Symptome, die bei diesen Verwandten beobachtet wurden, zu Alter(n) des Krankheitsbeginns sowie zu Verlauf und Schwere der Symptome. Eine endgültige Diagnose der MJK kann nur durch einen Gentest gestellt werden. Der Gentest für MJD (SCA3) ist sehr genau. Personen, die ein Risiko für MJD haben (d. h. ein betroffenes Elternteil haben), aber noch keine Symptome aufweisen, können sich einem präsymptomatischen Test unterziehen, um festzustellen, ob sie das Krankheitsallel tragen (und somit später die Krankheit entwickeln werden). Die Durchführung eines präsymptomatischen Tests ist eine sehr persönliche Entscheidung, die Risikopersonen nur nach gründlicher Abwägung der möglichen Vor- und Nachteile treffen sollten. Viele Risikopersonen entscheiden sich gegen einen solchen Test, unter anderem aus Sorge vor beruflicher Diskriminierung und Schwierigkeiten, eine Versicherung abzuschließen oder aufrechtzuerhalten. Weitere Informationen über Gentests und Beratung finden Sie bei den Organisationen, die im Abschnitt „Wo kann ich weitere Informationen erhalten?“

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Wie wird die Machado-Joseph-Krankheit behandelt?

MJK ist unheilbar, aber einige Symptome der Krankheit können behandelt werden. Eine Levodopa-Therapie (die bei der Behandlung von Menschen mit Parkinson-Krankheit eingesetzt wird) kann parkinsonsche Merkmale (Steifheit und Langsamkeit der Bewegungen, oft begleitet von einem Tremor) über viele Jahre hinweg lindern. Krampfhemmende Medikamente wie Baclofen können helfen, die Spastik zu verringern. Botulinumtoxin kann schwere Spastiken und einige Symptome der Dystonie behandeln, sollte aber wegen möglicher Nebenwirkungen wie Schluckstörungen (Dysphagie) nur als letztes Mittel eingesetzt werden. Sprachprobleme (Dysarthrie) und Dysphagie können mit Medikamenten und Sprachtherapie behandelt werden. Das Tragen einer Prismenbrille kann verschwommenes oder doppeltes Sehen verringern, aber eine Augenoperation hat aufgrund der fortschreitenden Degeneration der Augenmuskeln nur kurzfristigen Nutzen. Physiotherapie kann den Betroffenen helfen, mit den Behinderungen im Zusammenhang mit Gangproblemen fertig zu werden, und körperliche Hilfsmittel wie Gehhilfen und Rollstühle können die Menschen bei alltäglichen Aktivitäten unterstützen. Tagesschläfrigkeit, eine häufige Beschwerde bei MJD (wie auch Schlafstörungen im Allgemeinen), kann mit Modafanil behandelt werden und sollte Anlass für eine formelle Schlafuntersuchung sein. Andere Probleme wie Krämpfe und Harndrang können mit Medikamenten und medizinischer Betreuung behandelt werden.

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Welche Forschung wird betrieben?

Das National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) unterstützt die Forschung zu MJD und anderen verwandten neurodegenerativen Krankheiten, um zu lernen, wie man diese Krankheiten besser behandeln, verhindern und sogar heilen kann. Zu den laufenden Forschungsarbeiten gehören Bemühungen um ein besseres Verständnis der genetischen, molekularen und zellulären Mechanismen, die den mit der MJD verbundenen Krankheiten der Wiederholungsexpansion zugrunde liegen.

Die Forschung deutet nun darauf hin, dass sich überschneidende Mechanismen bei Triplett-Wiederholungskrankheiten wie der MJD eine Rolle spielen, unabhängig davon, ob sich die Wiederholung in einer proteinproduzierenden oder kodierenden Region des Gens befindet oder nicht. Modifikationen des mutierten Proteins können sich auf die Toxizität auswirken, was erklären könnte, warum einige Triplett-Repeat-Krankheiten erst später im Leben auftreten.

Zu den weiteren Forschungsbereichen gehören die Entwicklung neuartiger Therapien zur Behandlung der MJD-Symptome, Bemühungen zur Identifizierung diagnostischer Marker und zur Verbesserung der derzeitigen Diagnoseverfahren für die Krankheit sowie Bevölkerungsstudien zur Identifizierung betroffener Familien.

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Wo kann ich weitere Informationen erhalten?

Für weitere Informationen über neurologische Erkrankungen oder Forschungsprogramme, die vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke finanziert werden, wenden Sie sich bitte an das Brain Resources and Information Network (BRAIN) des Instituts unter:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424

Informationen sind auch bei den folgenden Organisationen erhältlich:

National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167

National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voice Mail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291

Dystonia Medical Research Foundation
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138

National Aphasia Association
P.O. Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812

American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457

Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553

„Machado-Joseph Disease Fact Sheet“, NINDS, Erscheinungsdatum Februar 2010.

NIH Publication No. 10-2716

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Enfermedad de Machado-Joseph

Erstellt von:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892

NINDS gesundheitsbezogenes Material wird nur zu Informationszwecken zur Verfügung gestellt und stellt nicht notwendigerweise eine Befürwortung durch oder eine offizielle Position des National Institute of Neurological Disorders and Stroke oder einer anderen Bundesbehörde dar. Ratschläge zur Behandlung oder Pflege eines einzelnen Patienten sollten durch Rücksprache mit einem Arzt eingeholt werden, der den Patienten untersucht hat oder mit der Krankengeschichte des Patienten vertraut ist.

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