Abstract
Hintergrund. Untersuchung der Ergebnisse der Behandlung des extramammären Paget-Syndroms (EMPD) bei ethnischen Chinesen. Methode. Zwischen 1990 und 2010 wurden Patienten, die wegen EMPD behandelt wurden, untersucht. Die Daten wurden retrospektiv ausgewertet. Ergebnisse. Achtundvierzig Patienten wurden durch chirurgische Resektion behandelt. Die Lokalrezidivrate betrug 14,6 %. Die Defekte nach der Resektion wurden durch einen primären Verschluss (8,3 %), ein partielles Hauttransplantat (72,9 %) oder lokale/regionale Lappen (18,8 %) repariert. Eine Hautinvasion wurde bei 9 Patienten (18,8 %) festgestellt. Sieben Patienten (14,6 %) entwickelten regionale Lymphknotenmetastasen (gleichzeitig mit der Operation; nach der Operation), und 3 Patienten (6,3 %) hatten nach der Operation systemische Metastasen. Das Vorhandensein einer Hautinvasion war mit einer signifikant höheren Inzidenz von regionalen Lymphknoten und systemischen Metastasen verbunden. Die Inzidenz von assoziierten internen Malignomen betrug 8,3 %. Schlussfolgerung. Die wichtigste Behandlungsmethode für EMPD ist die Operation. Eine pathologische Invasion der Haut erhöht das Risiko regionaler Lymphknoten- und systemischer Metastasen. Die Assoziation mit interner Malignität rechtfertigt eine präoperative endoskopische Untersuchung bei allen Patienten.
1. Einleitung
Das extramammäre Paget-Syndrom ist ein seltenes intraepidermales Karzinom der apokrinen, drüsentragenden Haut. Zu den am häufigsten betroffenen anatomischen Stellen gehören Skrotum, Penis, Vulva, Perineal- und Perianalregion. Andere seltene Stellen wie die Augenlider, die Achselhöhle und der äußere Gehörgang wurden ebenfalls befallen. Es gibt Fallberichte über ektopische EMPD, die in Gebieten ohne apokrine Drüsen auftritt, aber sie sind äußerst selten.
In der Mehrzahl der Fälle ist die Erkrankung auf die Epidermis beschränkt. Es ist jedoch bekannt, dass die EMPD in die Dermis eindringen kann. Darüber hinaus ist die Assoziation mit zugrunde liegenden internen Malignomen nach wie vor eines der interessantesten Merkmale der Krankheit. Die Daten in der Literatur stammen nur aus kleinen Serien und Fallberichten, insbesondere über chinesische Patienten.
2. Materialien und Methoden
Zwischen Juni 1990 und Juni 2010 wurden alle Patienten mit EMPD, die in der Abteilung für plastische und rekonstruktive Chirurgie, Abteilung für Chirurgie, Queen Mary Hospital, behandelt wurden, untersucht. Die Diagnose wurde durch die histologische Untersuchung von Schnittbiopsieproben bestätigt. Bei allen Patienten wurde vor der Operation eine Ultraschalluntersuchung der regionalen Lymphabflussgebiete durchgeführt, und jede verdächtige Lymphadenopathie wurde mittels Feinnadelaspirationszytologie untersucht. Besonderes Augenmerk wurde auf Symptome möglicher assoziierter gastrointestinaler und urogenitaler Malignome gelegt. Eine routinemäßige endoskopische Untersuchung wurde präoperativ durchgeführt, um ein zugrunde liegendes Malignom auszuschließen.
Alle Patienten wurden durch chirurgische Resektion unter Vollnarkose behandelt. Läsionen mit gut definierten Rändern wurden mit 2 cm Randabstand reseziert. Bei Tumoren mit unscharfen Rändern wurden 3 cm lange Resektionsränder gewählt. Bei allen Patienten wurde eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung durchgeführt, um die Freigabe der Ränder zu bestätigen, und die Resektion wurde so lange fortgesetzt, bis alle Resektionsränder negativ waren. Die entstandenen Wunden wurden je nach Indikation entweder durch einen primären Verschluss, eine Spalthauttransplantation oder eine lokale/regionale Lappenrekonstruktion repariert. Regionale Lymphknotenentfernungen wurden nur dann durchgeführt, wenn zytologisch eine lymphatische Metastasierung nachgewiesen wurde. Postoperativ wurden alle Patienten regelmäßig in der Ambulanz von erfahrenen Chirurgen auf ein mögliches lokoregionales Rezidiv oder eine systemische Metastasierung hin untersucht.
Die Daten wurden aus den Krankenakten entnommen und retrospektiv ausgewertet. Die statistischen Analysen wurden mit dem Statistical Package for the Social Sciences (Windows Version 18.0) durchgeführt. Ein Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
3. Ergebnisse
Zwischen Juni 1990 und Juni 2010 wurden 48 Patienten zur Behandlung von EMPD an uns überwiesen. Von ihnen waren 41 männlich und 7 weiblich. Das Alter bei der Vorstellung lag zwischen 51 und 89 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre. Das häufigste Symptom war eine erythematöse Hautläsion (), gefolgt von einer Ulzeration (), einer Vergrößerung der Leistenlymphknoten () und einer kutanen Masse (). Zu den betroffenen Regionen gehörten der Penoskrotalbereich (), die perianale/perineale Region (), die Achselhöhle () und die obere Bauchwand (). Alle Patienten stellten sich zunächst bei Allgemeinärzten, Dermatologen oder Urologen vor, wobei nur bei 2 Patienten die richtige Diagnose gestellt und sie sofort an uns überwiesen wurden. Bei den übrigen Patienten wurden andere dermatologische Erkrankungen fehldiagnostiziert, bis eine anschließende Biopsie der Läsion die wahre Diagnose ergab. Die häufigste Fehldiagnose war ein Ekzem (82 %), gefolgt von Kontaktdermatitis (12 %), Pilzinfektion (5 %) und Morbus Bowen (1 %). Die Dauer der Verzögerung, bis die richtige Diagnose gestellt wurde, reichte von 6 bis 48 Monaten, mit einem Median von 10 Monaten.
Die Operation wurde unter Vollnarkose durchgeführt. Alle kutanen Läsionen wurden entfernt, bis die Schnellschnittuntersuchung aller Resektionsränder negativ war. Ein Patient hatte eine metastatische Lymphadenopathie in der Leiste, und es wurde eine gleichzeitige Lymphknotendissektion durchgeführt. Ein primärer Verschluss des kutanen Defekts wurde nur in 8,3 % der Operationen erreicht. Eine Rekonstruktion durch partielle Hauttransplantationen war in 72,9 % und durch lokale/regionale Lappen in 18,8 % der Fälle erforderlich.
Wir beobachteten 5 Fälle (10,4 %), in denen die anfänglichen Gefrierschnittberichte negativ waren, die anschließenden endgültigen Paraffinschnitte jedoch positiv ausfielen. Weitere Reexzisionen wurden angeboten, aber nur einer unserer Patienten stimmte einer Reoperation zu. Bei den übrigen vier Patienten kam es in der Folge zu einem Lokalrezidiv, während der operierte Patient nach der Operation krankheitsfrei blieb.
Die Gesamtrate der Lokalrezidive betrug 14,6 %. Sie wurden alle durch chirurgische Rettung behandelt. Die Zeit bis zur Entwicklung eines Lokalrezidivs reicht von 10 bis 60 Monaten, wobei der Median 24 Monate beträgt. Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lokalrezidiv und positiven Resektionsrändern bei der Erstoperation (). Dies war jedoch nicht mit einer verkürzten Überlebenszeit verbunden ().
Bei neun Patienten (18,8 %) wurde ein histologischer Nachweis einer Hautinvasion gefunden. Eine invasive Erkrankung war jedoch nicht mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs verbunden ().
Sieben Patienten (14,6 %) entwickelten regionale Lymphknotenmetastasen, von denen sechs die primären Läsionen mit histologischem Nachweis einer dermalen Invasion aufwiesen. Ein Patient hatte bereits bei der Vorstellung eine Lymphknotenmetastase, während die übrigen nach der ersten Operation Lymphknotenmetastasen entwickelten. Bei allen wurde eine Lymphknotendissektion durchgeführt, mit Ausnahme eines Patienten, bei dem ebenfalls eine systemische Metastasierung festgestellt wurde. Vier Patienten mit lymphatischer Metastasierung starben schließlich an der Krankheit. Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Lymphknotenmetastasen und dermaler Invasion () sowie der Sterblichkeit an der Krankheit ().
Drei Patienten (6,7 %) entwickelten systemische Metastasen (Leber, Knochen). Bei einem von ihnen wurde ein Jahr nach der Erstoperation ein regionaler Lymphknotenbefall sowie multiple Lebermetastasen festgestellt, und bei den übrigen 2 Patienten traten 3 Jahre nach der Erstbehandlung Knochenmetastasen auf. Alle von ihnen starben später an ihrer Krankheit. Der Zusammenhang zwischen systemischer Metastasierung und Hautinvasion erreichte statistische Signifikanz ().
Sechs Patienten (Knotenmetastasierung, ; systemische Metastasierung, ; Knoten- und systemische Metastasierung, ) in unserer Serie starben schließlich an der Krankheit, und alle von ihnen hatten Tumore mit Hautinvasion. Die Sterblichkeit der Patienten mit Hautinvasion betrug 66,7 %. Tabelle 1 gibt einen Überblick über den Zusammenhang zwischen Hautinvasion und lokalem Wiederauftreten nach der Operation sowie der nodalen/systemischen Metastasierung und der Sterblichkeit aufgrund der Erkrankung.
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Vier Patienten (8,3 %) wiesen zum Zeitpunkt der Untersuchung der kutanen Läsion assoziierte interne Malignome auf. Zwei Patienten hatten eine perianale EMPD, und bei der Koloskopie wurde ein Kolonkarzinom festgestellt. Die perianale Läsion wurde großflächig exzidiert und gleichzeitig eine Kolektomie durchgeführt. Die übrigen Patienten hatten eine penoskrotale EMPD, und ein Prostatakarzinom wurde durch eine transrektale Biopsie bestätigt. Die Hautläsion wurde entfernt und eine Prostatektomie durchgeführt. Einer von ihnen entwickelte jedoch 3 Jahre später Knochenmetastasen und verstarb an der Krankheit. Bei keinem unserer Patienten wurde nach der ersten Untersuchung ein internes Malignom diagnostiziert.
4. Diskussion
Das extramammäre Paget-Syndrom ist ein seltenes intraepitheliales Adenokarzinom. Es wurde ursprünglich von Crocker im Jahr 1888 beschrieben, vierzehn Jahre nachdem Sir James Paget das Paget-Syndrom der Brust beschrieben hatte. Es tritt in Bereichen des Körpers auf, in denen apokrine Drüsen vorhanden sind (Abbildung 1). Klinisch ahmt es oft gutartige entzündliche dermatologische Erkrankungen nach, so dass es nicht ungewöhnlich ist, dass die Diagnose verzögert wird, bis eine anschließende Inzisionsbiopsie die wahre Identität der Läsion bestätigt. Aus der Literatur geht hervor, dass diese Verzögerung bis zu 5-10 Jahre betragen kann. Der Medianwert der Verzögerung bis zur Überweisung beträgt in unserer Serie 10 Monate. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, die Ärzte der medizinischen Grundversorgung für diese Erkrankung zu sensibilisieren, insbesondere für die Läsionen in den Hochrisikoregionen, die nicht auf eine topische Therapie ansprechen. Bei verdächtigen Läsionen sollte eine Biopsie durchgeführt werden, damit eine frühzeitige Überweisung an erfahrene Chirurgen erfolgen kann.
(Links) EMPD der Penoskrotalregion. (Rechts) EMPD in der Achselhöhle. Die Krankheit präsentiert sich in der Regel als erythematöse, „nässende“ Läsion, die oft gutartige entzündliche dermatologische Erkrankungen wie Ekzeme imitiert.
Die Behandlung der Wahl ist die vollständige chirurgische Resektion. Ein primärer Verschluss des entstandenen Defekts ist nur in 8,3 % der Fälle möglich (Abbildung 2). Die Mehrheit der Wunden musste entweder mit einem Hauttransplantat (Abbildung 3) oder einem lokalen/regionalen Lappen rekonstruiert werden (Abbildung 4). Das Ausmaß der chirurgischen Resektion wird durch die intraoperative Gefriertechnik bestimmt. Sie ist jedoch nicht immer zuverlässig. Es gibt einen Bericht, der zeigt, dass sich isolierte Tumorzellen in einem unregelmäßigen Muster weit über den Bereich der sichtbaren Abgrenzung hinaus ausbreiten können. Wir haben in 5 Fällen (10,4 %) eine Diskrepanz zwischen den Ergebnissen des Gefrierschnitts und des endgültigen Paraffinschnitts festgestellt. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die richtige Diagnose oft erst nach einer sorgfältigen Bewertung der Morphologie mit Hilfe einer Reihe von immunhistochemischen Markern gestellt werden kann. Wir verbessern unsere Technik der Entnahme von Gefrierschnittpräparaten, indem wir einen durchgehenden Gewebering an der Peripherie und eine vollständige Gewebeschicht an der Basis des chirurgischen Defekts einsenden, wodurch die Gefahr von Fehlern bei der Probenentnahme verringert wird. Andere Techniken, wie die mikrographische Chirurgie nach Mohs, können dazu beitragen, die Genauigkeit der Kartierung der Erkrankung zu verbessern.
(Links) Kleiner Tumor im Penoskrotalbereich. Die Läsion wurde mit einem 2 cm breiten Rand entfernt. (Rechts) Ein primärer Verschluss des entstandenen Defekts war unter Verwendung der redundanten Skrotalhaut möglich.
(Oben, links) Großer Tumor mit Beteiligung der Penoskrotalregion. (Oben, rechts) Die kurative Resektion der Läsion erforderte eine Exzision auf Höhe des Eichelkranzes des Penis. (Unten, links) Der entstandene Defekt war zu groß für einen primären Verschluss. (Unten, rechts) Der Defekt wurde durch Mobilisierung der Oberschenkelhaut sowie durch eine partielle Hauttransplantation über dem Penisschaft verschlossen.
(Oben, links) EMPD mit Beteiligung der Schamgegend. (Oben, rechts) Nach der Resektion war der entstandene Defekt 10 × 12 cm groß, wobei der darunter liegende Schambeinramus freigelegt war. (Unten, links) Der gestielte anterolaterale Oberschenkelperforatorlappen wurde auf der Grundlage der Perforatoren aus dem absteigenden Ast der Arteria circumflexa femoralis lateralis entnommen. Der Lappen wurde dann durch einen subkutanen Tunnel geführt, um den Defekt im Schambereich zu erreichen. (Unten, rechts) Lappen nach Einsetzen und Spenderdefekt am linken Oberschenkel wurde primär verschlossen.
Die lokale Rezidivrate in unserer Serie betrug 14,6 %, was mit dem in der Literatur berichteten Bereich von 21 % bis 61 % vergleichbar ist. Die mediane Zeit bis zum Wiederauftreten betrug 24 Monate, wobei ein Rezidiv 60 Monate nach der ersten Operation auftrat. Eine langfristige Nachbeobachtung nach der Operation ist daher erforderlich, um ein mögliches Rezidiv zu erkennen.
Es ist bekannt, dass eine Untergruppe von Patienten eine dermale Invasion aufweisen kann. Es ist nicht klar, ob es sich bei diesen Formen um dieselbe Krankheit in verschiedenen Entwicklungsstadien oder um unterschiedliche Krankheitsentitäten handelt. In unserer Serie wiesen neun Patienten (18,8 %) bei der histologischen Untersuchung eine dermale Invasion auf. Sechs von ihnen entwickelten regionale Lymphknotenmetastasen, und vier von ihnen starben schließlich an der Krankheit. Bei dem verbleibenden Patienten mit invasiver Erkrankung wurde eine Knochenmetastasierung festgestellt, woraufhin er verstarb. Die Prognose der Patienten mit invasiver Erkrankung war mit einer Sterblichkeit von 66,7 % schlecht. Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Hautinvasion und der regionalen Lymphknotenmetastasierung () sowie der systemischen Metastasierung (). Dies ist nicht schwer zu verstehen, da die Dermis zahlreiche Lymph- und Blutgefäße beherbergt, die den Tumorzellen den Weg zur Metastasierung ebnen. Andererseits erhöht eine Invasion der Haut in unserer Serie nicht das Risiko eines Lokalrezidivs (). Dies steht im Widerspruch zu den Ergebnissen von Lai et al., die davon ausgehen, dass das Lokalrezidiv direkt mit der pathologischen Tiefe der Invasion zusammenhängt. Eine unzureichende chirurgische Resektion mit Beteiligung der Ränder erhöht jedoch die Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs erheblich (). Obwohl ein Lokalrezidiv nicht mit einer geringeren Überlebensrate verbunden war, ist eine weitere Operation zur Symptomkontrolle ratsam. Darüber hinaus ist immer noch ungewiss, ob eine lang anhaltende, lokal rezidivierende Erkrankung in eine invasive Form übergeht.
EMPD kann bei perianalen Läsionen mit einem zugrunde liegenden Anal- oder Kolorektalkarzinom und bei penoskrotalen Läsionen mit genitourinen Malignomen assoziiert sein. Die in der westlichen Literatur angegebene Inzidenz liegt zwischen 18 % und 37 %. Es scheint jedoch, dass die Inzidenz von assoziierten Malignomen bei Asiaten durchweg niedriger ist als bei Kaukasiern. Die Inzidenz in unserer Serie betrug 8,3 %. Da diese internen Malignome zum Zeitpunkt der Diagnose der kutanen Läsion jedoch asymptomatisch sein können, sollte vor der Operation eine routinemäßige endoskopische Untersuchung durchgeführt werden. Eine weitere und nachfolgende Endoskopie kann nur bei einer ausgewählten Gruppe von Patienten mit verdächtigen Symptomen erforderlich sein.
5. Schlussfolgerungen
Eine frühzeitige Diagnose, gefolgt von einer kurativen Resektion und Rekonstruktion, bleibt die Behandlung der Wahl bei EMPD. Eine Invasion der Haut ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Obwohl die Assoziation mit zugrundeliegenden internen Malignomen bei Asiaten geringer zu sein scheint, sollte bei jedem Patienten eine routinemäßige präoperative endoskopische Untersuchung durchgeführt werden, wobei die Nachfolgeendoskopie ausgewählten Fällen mit verdächtigen Symptomen vorbehalten ist.