Exforge HCT

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Die Wirkstoffe vonExforge HCT zielen auf 3 verschiedene Mechanismen ab, die an der Blutdruckregulation beteiligt sind.Insbesondere blockiert Amlodipin die kontraktilen Wirkungen von Kalzium auf die Zellen der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur; Valsartan blockiert die gefäßverengenden und natriumbindenden Wirkungen von Angiotensin II auf die Zellen des Herzens, der glatten Gefäßmuskulatur, der Nebennieren und der Nieren; und Hydrochlorothiazid fördert direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in der Niere, was zu einer Verringerung des Gefäßvolumens führt. Es folgt eine genauere Beschreibung des Wirkmechanismus der einzelnen Bestandteile.

Amlodipin

Amlodipin ist ein Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker, der den Transmembraneinstrom von Kalziumionen in die glatte Gefäßmuskulatur und den Herzmuskel hemmt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur sind von der Bewegung extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle abhängig. Amlodipin hemmt selektiv den Kalziumioneneinstrom durch die Zellmembranen, wobei die Wirkung auf Zellen der glatten Gefäßmuskulatur stärker ist als auf Herzmuskelzellen. Negative inotrope Wirkungen können in vitro nachgewiesen werden, jedoch wurden solche Wirkungen bei intakten Tieren in therapeutischen Dosen nicht beobachtet. Die Kalziumkonzentration im Serum wird durch Amlodipin nicht beeinflusst. Innerhalb des physiologischen pH-Bereichs ist Amlodipin eine ionisierte Verbindung (pKa=8,6), und seine kinetische Interaktion mit dem Kalziumkanalrezeptor ist durch eine graduelle Assoziations- und Dissoziationsrate mit der Rezeptorbindungsstelle gekennzeichnet, was zu einem allmählichen Einsetzen der Wirkung führt.

Amlodipin ist ein peripherer arterieller Vasodilatator, der direkt auf die glatte Gefäßmuskulatur einwirkt, um eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes und eine Senkung des Blutdrucks zu bewirken.

Valsartan

Angiotensin II wird aus Angiotensin I in einer durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE, Kininase II) katalysierten Reaktion gebildet. Angiotensin II ist das wichtigste Druckmittel des Therenin-Angiotensin-Systems mit Wirkungen wie Vasokonstriktion, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Stimulation des Herzens und renale Rückresorption von Natrium. Valsartan blockiert die gefäßverengenden und aldosteronfreisetzenden Wirkungen von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in zahlreichen Geweben wie der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere blockiert. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Synthesewegen für Angiotensin II.

Es gibt auch einen AT2-Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt, aber es ist nicht bekannt, dass AT2 mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung gebracht wird. Valsartan hat eine viel größere Affinität (etwa 20000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin nach einer AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan können den nicht blockierten AT2-Rezeptor stimulieren. Der primäre Metabolit von Valsartan ist im Wesentlichen inaktiv und hat eine Affinität für den AT1-Rezeptor, die etwa einem 200stel der Affinität von Valsartan selbst entspricht.

Die Blockade des Therenin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, ein Vorgang, der ebenfalls von ACE katalysiert wird. Da Valsartan ACE(Kininase II) nicht hemmt, hat es keinen Einfluss auf die Reaktion auf Bradykinin. Ob dieser Unterschied klinische Relevanz hat, ist noch nicht bekannt. Valsartan bindet oder blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulierung wichtig sind.

Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die Angiotensin-II-Zirkulationsspiegel heben die Wirkung von Valsartan auf den Blutdruck nicht auf.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Athiaziddiuretikum. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolyt-Rückresorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in annähernd gleichen Mengen. Indirekt führt die harntreibende Wirkung von Hydrochlorothiazid zu einer Verringerung des Plasmavolumens und damit zu einem Anstieg der Plasmareninaktivität, einer erhöhten Aldosteronsekretion, einem erhöhten Kaliumverlust im Urin und einer Abnahme des Serumkaliums. Die Verbindung zwischen Renin und Aldosteron wird durch Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust tendenziell umkehrt.

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden ist unbekannt.

Pharmakodynamik

Exforge HCT hat sich als wirksam bei der Senkung des Blutdrucks erwiesen. Die 3 Bestandteile von Exforge HCT (Amlodipin, Valsartan, Hydrochlorothiazid) senken den Blutdruck durch komplementäre Mechanismen, die jeweils an einem anderen Ort wirken und unterschiedliche Effektorwege blockieren. Die Pharmakodynamik jedes einzelnen Bestandteils wird im Folgenden beschrieben.

Exforge HCT wurde bei anderen Indikationen als Bluthochdruck nicht untersucht.

Amlodipin

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt.

Diese Blutdrucksenkung geht bei chronischer Verabreichung nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder der Plasmakatecholaminspiegel einher. Obwohl die akute intravenöse Verabreichung von Amlodipin in hämodynamischen Studien an Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris den arteriellen Blutdruck senkt und die Herzfrequenz erhöht, führte die chronische orale Verabreichung von Amlodipin in klinischen Studien bei normotensiven Patienten mit Angina pectoris nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks.

Bei chronischer, einmal täglicher Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirkung für mindestens 24 Stunden erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung durch Amlodipin korreliert auch mit der Höhe des Blutdruckanstiegs vor der Behandlung; so hatten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105-114 mmHg) eine um etwa 50 % stärkere Reaktion als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90-104 mmHg).Normotensive Probanden erfuhren keine klinisch signifikante Veränderung des Blutdrucks (+1/-2 mmHg).

Bei Bluthochdruckpatienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes und zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Veränderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und unter Belastung (oder Stimulation) bei Patienten mit normaler Herzfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen geringen Anstieg des Herzindexes ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder den linksventrikulären diastolischen Enddruck oder das Volumen gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, wenn es in der therapeutischen Dosierung an intakte Tiere und Menschen verabreicht wurde, auch nicht bei gleichzeitiger Verabreichung mit Betablockern toman. Ähnliche Befunde wurden jedoch bei Normalpersonen oder gut kompensierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen beobachtet, die signifikant negative inotrope Wirkungen haben.

Amlodipin verändert bei intakten Tieren oder Menschen weder die Funktion des Vorhofknotens noch die atrioventrikuläre Reizleitung. Bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris führte die intravenöse Verabreichung von 10 mg nicht zu einer signifikanten Veränderung der A-H- und HV-Überleitung und der Erholungszeit des Sinusknotens nach einer Stimulation. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten erzielt, die Tamlodipin und gleichzeitig Betablocker erhielten. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische (EKG) Parameter beobachtet. In klinischen Studien mit Angina-Patienten allein führte die Therapie mit Amlodipin weder zu einer Veränderung der EKG-Intervalle noch zu einem höheren Grad an AV-Blockaden.

Amlodipin hat andere Indikationen als Bluthochdruck, die in der vollständigen Gebrauchsinformation beschrieben sind.

Valsartan

Valsartan hemmt die Druckwirkung von Angiotensin-II-Infusionen. Eine orale Dosis von 80 mg hemmt den Druckeffekt in der Spitze um etwa 80 %, wobei die Hemmung zu etwa 30 % über 24 Stunden anhält. Es liegen keine Informationen über die Wirkung höherer Dosen vor.

Die Aufhebung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II führt bei hypertensiven Patienten zu einem 2- bis 3-fachen Anstieg des Plasmarenins und einem daraus folgenden Anstieg der Angiotensin-II-Plasmakonzentration. Nach der Verabreichung von Valsartan wurde eine minimale Abnahme des Plasma-Aldosterons beobachtet; die Wirkung auf das Serumkalium war sehr gering.

Die Verabreichung von Valsartan an Patienten mit essentieller Hypertonie führt zu einer signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen, Liegen und Stehen, in der Regel mit geringen oder keinen orthostatischen Veränderungen.

Valsartan hat noch andere Indikationen als Bluthochdruck, die in den vollständigen Verschreibungsinformationen beschrieben werden.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beginnt die Diurese innerhalb von 2 Stunden, erreicht ihren Höhepunkt nach etwa 4 Stunden und hält etwa 6 bis 12 Stunden an.

Pharmakokinetik

Exforge HCT

Nach oraler Verabreichung von Exforge HCT bei gesunden Erwachsenen werden die Spitzenplasmakonzentrationen von Amlodipin, Valsartan und HCTZ nach etwa 6 Stunden, 3 Stunden bzw. 2 Stunden erreicht. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Amlodipin, Valsartan und HCTZ aus Exforge HCT sind die gleichen wie bei der Verabreichung als Einzeldosisform.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin, Valsartan und HCTZ wurde nicht verändert, wenn Exforge HCT mit Nahrung verabreicht wurde. Exforge HCT kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Amlodipin

Die höchsten Plasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung von Amlodipin allein erreicht.Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 % bis 90 % geschätzt. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt 21 l/kg. Etwa 93 % des zirkulierenden Amlodipins wird bei Hypertoniepatienten an Plasmaproteine gebunden.

Amlodipin wird weitgehend (zu etwa 90 %) über den hepatischen Metabolismus in inaktive Metaboliten umgewandelt, wobei 10 % der Ausgangssubstanz und 60 % der Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden werden.

Die Eliminierung von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 Tagen täglicher Einnahme erreicht.

Valsartan

Nach oraler Verabreichung von Valsartan allein werden Spitzenplasmakonzentrationen von Valsartan in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 25 % (Bereich 10 % bis 35 %).

Das Steady-State-Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt 17 l, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan nicht in großem Umfang in den Geweben verteilt. Valsartan ist in hohem Maße an Serumproteine gebunden (95 %), hauptsächlich an Serumalbumin.

Valsartan zeigt nach intravenöser Verabreichung eine biexponentielle Zerfallskinetik mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden. Die Rückgewinnung erfolgt hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff, wobei nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten zurückgewonnen werden. Der wichtigste Metabolit, der etwa 9 % der Dosis ausmacht, ist Valeryl-4-hydroxy-Valsartan. In-vitro-Metabolismusstudien mit rekombinanten CYP450-Enzymen deuteten darauf hin, dass das CYP2C9-Isoenzym für die Bildung von Valeryl-4-hydroxy-Valsartan verantwortlich ist.Valsartan hemmt CYP450-Isoenzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht. CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Valsartan und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind aufgrund des geringen Ausmaßes des Metabolismus unwahrscheinlich.

Valsartan wird nach oraler Verabreichung in erster Linie mit den Fäkalien (etwa 83 % der Dosis) und dem Urin (etwa 13 % der Dosis) ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan etwa 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamt-Clearance).

Hydrochlorothiazid

Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung beträgt etwa 70 %.Die Spitzen-Plasmakonzentrationen (Cmax) von Hydrochlorothiazid werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Es gibt keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Essens auf die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid.

Hydrochlorothiazid bindet an Albumin (40% bis 70%) und verteilt sich in den Erythrozyten. Nach oraler Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid exponentiell ab, mit einer mittleren Verteilungshalbwertszeit von etwa 2 Stunden und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 10 Stunden.

Ungefähr 70 % einer oral verabreichten Dosis Hydrochlorothiazid werden als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Geriatrische: Ältere Patienten haben eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einem Anstieg der Spitzenplasmaspiegel, der Eliminationshalbwertszeit und der AUC führt. Die Exposition (gemessen an der AUC) gegenüber Valsartan ist bei älteren Menschen um 70 % höher und die Halbwertszeit um 35 % länger als bei jungen Menschen. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Probanden im Vergleich zu jungen gesunden Probanden reduziert ist.

Geschlecht: Die Pharmakokinetik von Valsartan unterscheidet sich nicht signifikant zwischen Männern und Frauen.

Rasse: Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht untersucht.

Renalinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen durch die Kreatinin-Clearance) und der Valsartan-Exposition (gemessen durch die AUC) bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz. Valsartan wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 10 mL/min) nicht untersucht. Valsartan wird nicht durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt.

In einer Studie an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion verdoppelte sich die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Personen mit leichter/mittlerer Nierenfunktionsstörung (30 < CrCl < 90 mL/min) und verdreifachte sich bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≤ 30 mL/min) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 mL/min).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Clearance von Amlodipin vermindert, was zu einem Anstieg derAUC von etwa 40 % bis 60 % führt. Im Durchschnitt haben Patienten mit einer leichten bis mittelschweren chronischen Lebererkrankung eine doppelt so hohe Valsartan-Exposition (gemessen an den AUC-Werten) wie gesunde Probanden (angepasst an Alter, Geschlecht und Gewicht).

Arzneimittelwechselwirkungen

Amlodipin

In-vitro-Daten im menschlichen Plasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Warfarin und Indomethacin hat.

Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin mit Cimetidin hat die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Die gleichzeitige Verabreichung von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin bei 20 gesunden Probanden hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Maalox® (Antazidum): Die gleichzeitige Verabreichung des Antazidums Maalox mit einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei Patienten mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination angewendet wurden, übte jeder Wirkstoff unabhängig seine eigene blutdrucksenkende Wirkung aus.

Atorvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren 10-mg-Dosen Amlodipin mit 80 mg Atorvastatin führte zu keiner signifikanten Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Atorvastatin im Steady-State.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin mit Digoxin veränderte weder die Digoxin-Serumspiegel noch die Digoxin-Nierenclearance bei normalen Freiwilligen.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg Amlodipin hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin mit Warfarin veränderte die Warfarin-Prothrombin-Reaktionszeit nicht.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77%igen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die Amlodipin erhalten, auf 20 mg täglich.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung einer Tagesdosis von 180 mg Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren Hypertoniepatienten führte zu einer 60%igen Erhöhung der systemischen Exposition von Amlodipin. Die gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin bei gesunden Probanden veränderte die systemische Amlodipin-Exposition nicht signifikant. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) können jedoch die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker erhöhen.

Hydrochlorothiazid

Medikamente, die die gastrointestinale Motilität verändern: Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, offenbar aufgrund einer Verringerung der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate.Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.

Cholestyramin: In einer speziellen Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Verabreichung von Cholestyramin 2 Stunden vor Hydrochlorothiazid zu einer 70%igen Verringerung der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid. Außerdem führte die Verabreichung von Hydrochlorothiazid 2 Stunden vor Cholestyramin zu einer 35%igen Verringerung der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid.

Antineoplastische Mittel (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Einnahme von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung von zytotoxischen Wirkstoffen verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Potenzierung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Skelettmuskelrelaxantien: Möglicherweise erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Muskelrelaxantien wie Curare-Derivaten.

Digitalis-Glykoside: Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann den Patienten für Digoxin-Toxizität prädisponieren.

Klinische Studien

Exforge HCT wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei Hypertoniepatienten untersucht. Insgesamt 2271 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Bluthochdruck (mittlerer systolischer/diastolischer Ausgangsblutdruck von 170/107 mmHg) erhielten eine Behandlung mit Amlodipin/Valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, Valsartan/HCTZ 320/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10/320 mg oder HCTZ/Amlodipin 25/10 mg. Zu Beginn der Studie erhielten die Patienten, die den 2-Komponenten-Armen zugewiesen wurden, niedrigere Dosen ihrer Behandlungskombination, während die Patienten, die dem Exforge HCT-Arm zugewiesen wurden, 160/12,5 mg Valsartan/Hydrochlorothiazid erhielten. Nach einer Woche wurden die Exforge-HCT-Patienten auf 5/160/12,5 mg Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid titriert, während alle anderen Patienten weiterhin ihre ursprünglichen Dosen erhielten. Nach 2 Wochen wurden alle Patienten auf ihre volle Behandlungsdosis titriert. Insgesamt waren 55 % der Patienten männlich, 14 % waren 65 Jahre oder älter, 72 % waren Weiße und 17 % waren Schwarze.

In Woche 8 bewirkte die Dreifach-Kombinationstherapie eine stärkere Senkung des Blutdrucks als jede der drei Zweifach-Kombinationstherapien (p < 0,0001 für die Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks). Die Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks unter Exforge HCT war 7,6/5,0 mmHg größer als unter Valsartan/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg größer als unter Amlodipin/Valsartan und 8,2/5,3 mmHg größer als unter Amlodipin/HCTZ (siehe Abbildung 1). Die volle blutdrucksenkende Wirkung wurde 2 Wochen nach Erreichen der maximalen Dosis von ExforgeHCT erreicht (siehe Abbildung 2 und Abbildung 3). Da es sich bei der Zulassungsstudie um eine aktiv-kontrollierte Studie handelte, schließen die in den Abbildungen 1, 2 und 3 dargestellten Behandlungseffekte einen Placeboeffekt unbekannter Größe ein.

Abbildung 1: Senkung des mittleren Blutdrucks am Endpunkt

Abbildung 2: Mittlerer sitzender diastolischer Blutdruck nach Behandlung und Woche

Abbildung 3: Mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen nach Behandlung und Woche

Eine Untergruppe von 283 Patienten wurde mit ambulanter Blutdrucküberwachung untersucht. Die blutdrucksenkende Wirkung in der Dreifachtherapie-Gruppe blieb über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum erhalten (siehe Abbildung 4 und Abbildung 5).

Abbildung 4: Mittlerer ambulanter diastolischer Blutdruck am Endpunkt nach Behandlung und Stunde

Abbildung 5: Mittlerer ambulanter systolischer Blutdruck am Endpunkt nach Behandlung und Stunde

Es gibt keine Studien mit derExforge HCT-Kombinationstablette, die eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck belegen, aber sowohl die Amlodipin- und Hydrochlorothiazid-Komponenten als auch mehrere ARB, die zur gleichen pharmakologischen Klasse wie die Valsartan-Komponente gehören, haben einen solchen Nutzen gezeigt.