Erstmalige Vorstellung einer Harnstoffzyklusstörung im Erwachsenenalter: an under-recognised cause of severe neurological dysfunction

Die Ärzte sind mit den häufigsten Ursachen der Hyperammonämie vertraut, darunter eine erhöhte Eiweißbelastung im Zusammenhang mit einer Lebererkrankung und eine Störung der Enzyme des Harnstoffzyklus, die durch Medikamente wie Natriumvalproat verursacht wird. Weniger häufige, aber wichtige Ursachen für erhöhte Ammoniakwerte im Blut sind die vererbten Harnstoffzyklusstörungen (UCDs). Die schwersten Formen treten im frühen Leben auf, mildere Formen dieser Störungen können sich jedoch im Erwachsenenalter zeigen.

UCDs sind eine Gruppe von angeborenen Stoffwechselstörungen mit einer geschätzten Gesamtinzidenz von 1:80001 bis 1:30 0002 Geburten. Sie werden durch eine Funktionsstörung eines der sechs Enzyme oder zwei Transportproteine verursacht, die an der Biosynthese von Harnstoff beteiligt sind, einem Prozess, der vorwiegend in der Leber stattfindet. Der Harnstoffzyklus ist der letzte Weg für die Entsorgung von Ammoniak, das beim Abbau von Aminosäuren entsteht. Ammoniak ist neurotoxisch, und jeder akute Anstieg des Blutspiegels über 50 μmol/L kann neurologische Symptome hervorrufen. Während Ammoniakwerte über 100 μmol/L zu Obtundation führen können, sollten mildere Erhöhungen im klinischen Kontext ihres Auftretens interpretiert werden.

Bei der UCD, von der unsere beiden Patienten betroffen waren, handelte es sich um einen Ornithintranscarbamylasemangel (OTC), die häufigste der Harnstoffzyklusstörungen. Der OTC-Mangel ist eine X-chromosomale Vererbung und tritt daher häufiger bei Männern auf, obwohl weibliche Trägerinnen nach einer erheblichen Belastung, wie z. B. einer Geburt, dekompensieren können.3 Die anderen UCDs sind autosomal rezessiv.4

Das erstmalige Auftreten im Erwachsenenalter kann auf den milderen Grad des Mangels und häufig auch auf die erlernte Selbstbeschränkung der Proteinzufuhr zurückgeführt werden, die eine Stabilität bis zum Auftreten eines Umweltstressors ermöglicht. Bedingungen, die zu einer erhöhten Belastung des Harnstoffzyklus führen, wie z. B. Eiweißbelastung, Infektionen, systemische Kortikosteroide, schneller Gewichtsverlust, Operationen, Traumata und Chemotherapie,5 können bei Personen mit einer UCD eine Dekompensation auslösen. In dieser Zeitschrift wurde 2007 über den Fall eines 44-jährigen Mannes berichtet, der nach einer Koronararterien-Bypass-Operation an einem zuvor nicht diagnostizierten OTC-Mangel starb.6

Bei den beiden in unserem Artikel beschriebenen Patienten war eine einzige, aber signifikante zufällige Dosis eines Kortikosteroids das auslösende Ereignis, wobei längeres Fasten einen Teufelskreislauf des Stoffwechsels in Gang setzte, der in einer schweren Hyperammonämie gipfelte.

Eine Hyperammonämie bei Erwachsenen kann mit psychiatrischen oder neurologischen Symptomen einhergehen, darunter Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Unruhe mit kämpferischem Verhalten, Dysarthrie, Ataxie, Halluzinationen und Sehstörungen,3 Symptome, die auf eine toxische metabolische Enzephalopathie hinweisen. Abdomensymptome (Übelkeit, Erbrechen) können die Phänomene des Nervensystems begleiten.

Unsere beiden Fälle veranschaulichen den Verlauf einer fortschreitenden Hyperammonämie, wenn die Behandlung nicht frühzeitig eingeleitet wird: Verschlimmerung der kognitiven Beeinträchtigung und des Hirnödems, mit der Entwicklung von Koma, Krampfanfällen und Tod aufgrund von intrakranieller Hypertension.

Wenn es keine andere Erklärung für die unverhältnismäßige und fortschreitende Art der kognitiven Störung eines Patienten gibt, sollte dies als wichtiger Hinweis für die Untersuchung der Möglichkeit einer metabolischen Ätiologie genommen werden. Da die Verschlechterung über einen Zeitraum von mehreren Tagen auftritt, gibt es ein Zeitfenster für lebensrettende Maßnahmen, wenn der Zustand rechtzeitig erkannt wird.

Die Messung des Ammoniakspiegels im Blut als Teil eines metabolischen Screenings sollte in einem solchen Fall so früh wie möglich durchgeführt werden. Wenn der Ammoniakspiegel erhöht ist, sollte ein Stoffwechselspezialist konsultiert, ein Plasma-Aminosäurenprofil erstellt, organische Säuren und Orotsäure im Urin gemessen und eine Notfallbehandlung der Hyperammonämie eingeleitet werden.

Die drei Elemente der Behandlung eines harnstoffzyklusbedingten hyperammonämischen Komas umfassen:

• Physikalische Entfernung von Ammoniak durch Hämodialyse oder Hämodiafiltration;

• Umkehrung des katabolen Zustands durch Insulin-/Dextrose- und Intralipid-Infusion; und

• vorübergehende Zurückhaltung von Eiweiß und Beginn der Stickstofffänger, sobald verfügbar.

Diese Maßnahmen sollten unter der Leitung eines Stoffwechselarztes und auf einer Intensivstation eingeleitet werden, auf der Erregung oder Koma kontrolliert werden können. Die Ammoniakkonzentration kann durch Dialyse schnell gesenkt werden; die Entfernung des Ammoniaks ist abhängig von der Flussrate, so dass die intermittierende Hämodialyse die effektivste Methode der Clearance ist (siehe Kasten 2). Aus diesem Grund befürworten wir die intermittierende Dialyse anstelle der kontinuierlichen venösen Hämodiafiltration zur frühzeitigen Ammoniakkontrolle in der Notfallsituation.

Schwere neurologische Beeinträchtigungen zu Beginn der Behandlung sind zwar sehr besorgniserregend, doch sollte dies an sich kein Grund sein, die Behandlung abzulehnen, da eine gute neurologische Erholung möglich ist. Dies zeigt der Fallbericht eines Patienten mittleren Alters, der sich trotz dekortikaler Körperhaltung bei Therapiebeginn erholte.5

Wir befürworten eine frühzeitige Bestimmung des Ammoniakspiegels bei Patienten mit ungeklärten Bewusstseinsstörungen oder wenn ihre kognitiven Störungen in keinem Verhältnis zu einer gleichzeitigen systemischen Erkrankung zu stehen scheinen. Viele der erforderlichen Behandlungsmaßnahmen können auf nicht-tertiären Intensivstationen eingeleitet werden. Da es sich um einen medizinischen Notfall handelt, ist die Einleitung der Behandlung im Krankenhaus, in dem der Patient vorgestellt wird, von entscheidender Bedeutung. Bei frühzeitiger Erkennung und angemessener Behandlung ist die Prognose für eine neurologische Erholung gut.

Box 2 – Ammoniakwerte bei unseren beiden Patienten und ihr Ansprechen auf die Behandlung*

* Man beachte den raschen Rückgang der Serum-Ammoniakwerte bei Patient 2, der nach Beginn der intermittierenden Hämodialyse (etwa 10 Stunden nach der ersten Messung) erreicht wurde.