2.5 Gallensäuren und enterohepatischer Kreislauf
Der enterohepatische Kreislauf ist ein gut charakterisierter Mechanismus für den biochemischen Austausch zwischen der Darmmikrobiota und dem Wirt. Die primären Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodeoxycholsäure (CDCA) werden in der Leber aus Cholesterin gebildet. Vor der Sekretion in die Galle werden diese primären Gallensäuren entweder mit Glycin oder Taurin konjugiert, um ihre detergierenden Eigenschaften zu verbessern. Diese konjugierten Gallensäuren werden dann in der Gallenblase gespeichert, bevor sie nach der Einnahme einer Mahlzeit in den Dünndarm ausgeschieden werden. Nach der Sekretion erleichtern diese Gallensäuren die Verdauung und Aufnahme von Lipiden, Nährstoffen und fettlöslichen Vitaminen. Die meisten Gallensäuren werden aktiv im distalen Ileum absorbiert und zur Leber zurücktransportiert. Ein kleiner, aber signifikanter Anteil (1-5 %, d. h. 200-800 mg täglich beim Menschen) gelangt jedoch in den Dickdarm. Hier werden diese Gallensäuren einer bakteriellen Biotransformation unterzogen, die sowohl die Seitenkette der Gallensäure als auch den Steroidkern betrifft.
Zunächst dekonjugieren die Enzyme der Gallensalzhydrolase (BSH) das Glycin- oder Taurinmolekül aus der Gallensäure. BSH-Gene wurden in einigen der wichtigsten Bakteriengattungen (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) der Mikrobiota identifiziert, von denen die meisten sowohl Glyko- als auch Taurokonjugate hydrolysieren. Das gespaltene Taurin und Glycin kann als Energiequelle für die Bakterien genutzt werden. Nicht konjugierte Gallensäuren können absorbiert und zur erneuten Konjugation in die Leber zurückgeführt werden, bevor sie wieder in den enterohepatischen Kreislauf gelangen, oder sie können weiter bakteriell verarbeitet werden. Kolonbakterien können eine Reihe von metabolischen Umwandlungen des Steroidkerns durchführen, wobei sekundäre Gallensäuren entstehen. Nach der Entfernung der Aminosäure wird die Hydroxylgruppe an der C7-Position der Gallensäure für die mikrobielle Dehydroxylierung verfügbar. Die Entfernung der C7-Hydroxylgruppe führt zur Bildung von 7-Desoxy-Gallensäuren. Konkret wird CA zu Desoxycholsäure (DCA) 7-dehydroxyliert, während CDCA zu Lithocholsäure (LCA) umgewandelt wird. Clostridium scindens und Clostridium hylemonae (Stamm Firmicutes) und Eggerthella lenta (Stamm Actinobacteria) besitzen bekanntermaßen eine 7α-Dehydroxylierungsaktivität. Diese sekundären Gallensäuren sind potenziell zytotoxisch für den Wirt und wurden mit Dickdarmkrebs und der Bildung von Cholesteringallensteinen in Verbindung gebracht, weshalb sie in der Leber weiter verarbeitet werden müssen. Da die Leber nicht in der Lage ist, sekundäre Gallensäuren zu rehydroxylieren, werden sie durch Konjugation mit Glycin oder Taurin und in einigen Fällen mit Sulfat entgiftet. DCA wird mit Glycin oder Taurin konjugiert und gelangt wieder in den enterohepatischen Kreislauf, wo es etwa 20 % der biliären Gallensäuren von Erwachsenen ausmacht. Im Gegensatz dazu ist LCA hochgradig hepatotoxisch und erfordert sowohl eine Aminosäurekonjugation als auch eine zusätzliche Sulfatierung an der C3-Position. Sulfatierte Konjugate von LCA werden in den Gallensäurepool sezerniert, aber nur schlecht absorbiert, so dass sie mit dem Stuhl ausgeschieden werden.
Zu den weiteren Biotransformationen gehört die Epimerisierung von Hydroxylgruppen an Gallensäuren. Die Leber synthetisiert Gallensäuren mit Hydroxylgruppen in der α-Orientierung. Bestimmte Darmbakterien sind in der Lage, diese Hydroxylgruppen in einer zweistufigen Reaktion von der α- in die β-Orientierung umzuwandeln, wofür zwei stereochemisch unterschiedliche Hydroxysteroid-Dehydrogenasen (α- und β-Formen) erforderlich sind. Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist die häufigste sekundäre Gallensäure, die auf diese Weise entsteht (sie macht < 4 % der gesamten biliären und fäkalen Gallensäuren aus). Dabei wird zunächst die 7α-Hydroxylgruppe von CDCA durch eine 7α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase oxidiert, gefolgt von der stereospezifischen Reduktion der 7-Keto-Gruppe durch 7β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, wodurch die 7β-Hydroxylgruppe entsteht. Diese Schritte können von einer einzigen Spezies, die beide Dehydrogenasen besitzt, oder von zwei Spezies, die jeweils eine Form des Enzyms besitzen, durchgeführt werden. Die 7α-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen sind bei Mitgliedern der Gattungen Bacteroides, Clostridium, Escherichia und Eubacterium verbreitet, während 7β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen nur bei Firmicutes beobachtet wurden. In ähnlicher Weise wurden 3α- und 3β- sowie 12α- und 12β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen bei Mitgliedern von Firmicutes nachgewiesen, obwohl das Vorkommen von 12-Oxo-Gallensäuren in menschlichen Fäkalien begrenzt ist. Die Epimerisierung der 7α-Hydroxylgruppe von CDCA verringert dessen Toxizität und schafft eine günstigere Mikroumgebung für die Bakterien.
Insgesamt sind > 30 Gallensäuren im zirkulierenden und hepatischen Gallensäurepool bekannt, wobei die Darmmikrobiota den größten Teil dieser Vielfalt ausmacht. Variationen in den Arten und Mengen der vorhandenen Gallensäuren können die physikochemischen Eigenschaften des gesamten Pools verändern. Dazu gehört auch ihre Rolle bei der Verdauung und Absorption von Nahrungsbestandteilen. Die Dekonjugation verringert die Effizienz der Gallensäuren bei der Emulgierung von Nahrungsfetten und der Bildung von Mizellen, und CA hat größere Lipid-Emulgierungseigenschaften als CDCA und DCA. Gallensäuren wirken auch als wichtige Signalmoleküle, die als Liganden für den Kernrezeptor Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und den an die Plasmamembran gebundenen G-Protein-gekoppelten Rezeptor TGR5 dienen. Variationen in den vorhandenen Gallensäuren können die gesamte Signalkapazität des Gallensäurepools verändern. Insbesondere CA, CDCA, DCA und LCA gelten als FXR-Agonisten, während UDCA ein FXR-Antagonist ist. Durch die Bindung an diese Rezeptoren können Gallensäuren Gene regulieren, die für die Gallensäuresynthese, die Konjugation, den Transport und die Entgiftung sowie für die Regulierung der Lipid-, Glukose- und Energiehomöostase entscheidend sind. Die Expression von Gallensäurerezeptoren und -transportern in Geweben außerhalb des enterohepatischen Kreislaufs sowie die Messung gewebespezifischer Gallensäuresignaturen im Herzen und in den Nieren deuten darauf hin, dass diese Signalfunktion von globaler Bedeutung ist. In einer Studie wurde festgestellt, dass die Expression von BSH-Enzymen in der Lage ist, die Plasmagallensäure-Signatur zu modulieren, was sich auf die Transkription von Genen auswirkt, die sowohl am Fettstoffwechsel als auch an Stoffwechsel-Signalwegen beteiligt sind. Diese Beobachtungen zeigen die systemische regulatorische Rolle der Gallensäuren, die eine biochemische Brücke für das Darmmikrobiom zur Beeinflussung des Stoffwechselstatus des Wirts darstellen.