Einführung in die Molekular- und Zellbiologie

Stellen Sie sich vor, wie das Leben wäre, wenn Sie und die Menschen um Sie herum nicht kommunizieren könnten. Du könntest anderen weder deine Wünsche mitteilen, noch könntest du Fragen stellen, um mehr über deine Umgebung zu erfahren. Die soziale Organisation hängt von der Kommunikation zwischen den Individuen ab, die diese Gesellschaft bilden.

Wie bei den Menschen ist es für die einzelnen Zellen lebenswichtig, dass sie mit ihrer Umgebung und untereinander interagieren können. Dies gilt unabhängig davon, ob eine Zelle allein in einem Teich wächst oder eine von vielen Zellen ist, die einen größeren Organismus bilden. Um angemessen auf äußere Reize reagieren zu können, haben die Zellen komplexe Kommunikationsmechanismen entwickelt, damit sie eine Nachricht empfangen, die Informationen über die Plasmamembran übertragen und dann als Reaktion auf die Nachricht Veränderungen innerhalb der Zelle bewirken können.

In mehrzelligen Organismen senden und empfangen die Zellen ständig chemische Nachrichten, um die Aktionen anderer Organe, Gewebe und Zellen zu koordinieren. Die Fähigkeit, Nachrichten schnell und effizient zu senden, ermöglicht es den Zellen, ihre Funktionen zu koordinieren und fein abzustimmen. Während die Notwendigkeit der zellulären Kommunikation in größeren Organismen offensichtlich ist, kommunizieren auch Einzeller miteinander. Hefezellen signalisieren sich gegenseitig, um die Paarung zu unterstützen. Einige Bakterienarten koordinieren ihre Handlungen, um große Komplexe zu bilden, die Biofilme genannt werden, oder um die Produktion von Toxinen zu organisieren, um konkurrierende Organismen zu beseitigen. Die Fähigkeit der Zellen, durch chemische Signale zu kommunizieren, hat ihren Ursprung in Einzelzellen und war für die Evolution der mehrzelligen Organismen von entscheidender Bedeutung. Effiziente, fehlerfreie Kommunikation ist für alles Leben unerlässlich.

9.1 | Signalmoleküle und zelluläre Rezeptoren

In der Welt der lebenden Zellen gibt es zwei Arten der Kommunikation. Die Kommunikation zwischen Zellen wird als interzelluläre Signalübertragung bezeichnet, die Kommunikation innerhalb einer Zelle als intrazelluläre Signalübertragung. Die Unterscheidung lässt sich leicht merken, wenn man sich vergegenwärtigt, dass die Vorsilbe inter- für „zwischen“ steht (eine Autobahn führt durch mehrere Staaten) und intra- für „innerhalb“ (eine Infusion bedeutet intravenös oder „innerhalb der Vene“).

Chemische Signale werden von einer Signalzelle abgegeben und von einer Zielzelle empfangen. Die Zielzellen haben Proteine, die Rezeptoren genannt werden, die an die Signalmoleküle binden und eine Reaktion auslösen. Signalmoleküle, die an Rezeptoren binden, werden Liganden genannt. Liganden und Rezeptoren sind füreinander spezifisch; ein Rezeptor bindet normalerweise nur an seinen spezifischen Liganden. Es gibt jedoch verschiedene Arten von Signaltransduktion.

9.1.1 Formen der Signaltransduktion

Es gibt vier Kategorien von chemischer Signaltransduktion, die in multizellulären Organismen vorkommen: autokrine Signaltransduktion, parakrine Signaltransduktion, endokrine Signaltransduktion und direkte Signaltransduktion über Gap Junctions (Abbildung 9.2). Der Hauptunterschied zwischen den verschiedenen Signalkategorien ist die Entfernung, die das Signal zurücklegt, um die Zielzelle zu erreichen.

Parakrine Signalübertragung

Signale, die lokal zwischen nahe beieinander liegenden Zellen wirken, werden als parakrine Signale bezeichnet. Parakrine Signale bewegen sich durch Diffusion durch die extrazelluläre Matrix (Abbildung 9.2). Diese Art von Signalen löst in der Regel schnelle Reaktionen aus, die nur kurze Zeit anhalten. Um die Reaktion lokal zu halten, werden parakrine Liganden normalerweise schnell durch Enzyme abgebaut oder von benachbarten Zellen entfernt. Durch die Entfernung der Signale wird der Konzentrationsgradient für das Signalmolekül wiederhergestellt, so dass es bei erneuter Freisetzung schnell durch den intrazellulären Raum diffundieren kann.

Ein Beispiel für parakrine Signalübertragung ist die Übertragung von Signalen zwischen Nervenzellen. Der winzige Raum zwischen Nervenzellen, in dem die Signalübertragung stattfindet, wird Synapse genannt. Die Signale werden durch schnelle elektrische Impulse entlang der Nervenzellen weitergeleitet. Wenn diese Impulse das Ende einer Nervenzelle erreichen, werden von der präsynaptischen Zelle (der Zelle, die das Signal sendet) chemische Liganden, so genannte Neurotransmitter, in die Synapse abgegeben. Die Neurotransmitter diffundieren durch die Synapse (Abbildung 9.3). Durch den geringen Abstand zwischen den Nervenzellen kann sich das Signal schnell ausbreiten, was eine sofortige Reaktion ermöglicht, z. B. „Nimm die Hand vom Herd!“. Wenn der Neurotransmitter an den Rezeptor auf der Oberfläche der postsynaptischen Zelle bindet, wird der nächste elektrische Impuls ausgelöst. Die Neurotransmitter werden schnell abgebaut oder von der präsynaptischen Zelle wieder aufgenommen, so dass sich die empfangende Nervenzelle schnell erholen kann und darauf vorbereitet ist, schnell auf das nächste synaptische Signal zu reagieren.

Autokrine Signalgebung

Wenn eine Zelle auf ihr eigenes Signalmolekül reagiert, nennt man dies autokrine Signalgebung (auto = „selbst“). Autokrine Signalgebung tritt oft zusammen mit anderen Arten der Signalgebung auf. Wenn zum Beispiel ein parakrines Signal freigesetzt wird, kann die signalgebende Zelle zusammen mit ihren Nachbarn auf das Signal reagieren (Abbildung 9.2).

Autokrine Signalgebung tritt oft während der frühen Entwicklung eines Organismus auf, um sicherzustellen, dass sich die Zellen zu den richtigen Geweben entwickeln. Autokrine Signalübertragung reguliert auch das Schmerzempfinden und Entzündungsreaktionen. Wenn eine Zelle mit einem Virus infiziert ist, kann sie sich selbst signalisieren, den programmierten Zelltod einzuleiten und dabei das Virus abzutöten.

Endokrine Signalgebung

Signale von entfernten Zellen werden als endokrine Signale bezeichnet und stammen von endokrinen Zellen. (Im Körper befinden sich viele endokrine Zellen in endokrinen Drüsen, wie der Schilddrüse, dem Hypothalamus und der Hypophyse.) Diese Arten von Signalen führen in der Regel zu einer langsameren Reaktion, haben aber eine länger anhaltende Wirkung. Die Liganden, die bei der endokrinen Signalgebung freigesetzt werden, werden Hormone genannt, Signalmoleküle, die in einem Teil des Körpers produziert werden, sich aber auf andere, weiter entfernte Körperregionen auswirken (Abbildung 9.2).

Hormone legen die großen Entfernungen zwischen den endokrinen Zellen und ihren Zielzellen über den Blutkreislauf zurück, was ein relativ langsamer Weg ist, um sich durch den Körper zu bewegen. Aufgrund dieser Transportform werden Hormone verdünnt und liegen in geringen Konzentrationen vor, wenn sie auf ihre Zielzellen wirken. Dies unterscheidet sich von der parakrinen Signalübertragung, bei der die lokalen Konzentrationen von Signalmolekülen sehr hoch sein können.

Direkte Signalübertragung

Gap Junctions bei Tieren und Plasmodesmata bei Pflanzen sind Verbindungen zwischen den Plasmamembranen benachbarter Zellen. Durch diese wassergefüllten Kanäle können kleine Signalmoleküle zwischen den beiden Zellen diffundieren. Kleine Moleküle, wie Kalziumionen (Ca2+), können sich zwischen den Zellen bewegen, aber große Moleküle wie Proteine und DNA passen nicht durch die Kanäle. Die Spezifität der Kanäle sorgt dafür, dass die Zellen unabhängig bleiben, aber schnell und einfach Signale übertragen können. Die direkte Signalübertragung ermöglicht es einer Gruppe von Zellen, ihre Reaktion auf ein Signal zu koordinieren, das möglicherweise nur eine von ihnen erhalten hat. In Pflanzen sind Plasmodesmata allgegenwärtig und machen die gesamte Pflanze zu einem riesigen Kommunikationsnetz.

9.1.2 Arten von Rezeptoren

Rezeptoren sind Proteinmoleküle in der Zielzelle oder auf ihrer Oberfläche, die an Liganden binden. Es gibt zwei Arten von Rezeptoren, interne Rezeptoren und Zelloberflächenrezeptoren.

Interne Rezeptoren

Interne Rezeptoren, die auch als intrazelluläre oder zytoplasmatische Rezeptoren bezeichnet werden, befinden sich im Zytoplasma der Zielzellen und reagieren auf hydrophobe Ligandenmoleküle, die die Plasmamembran passieren können. Sobald sie in der Zelle sind, binden viele dieser Moleküle an Proteine, die als Regulatoren der mRNA-Synthese (Transkription) fungieren, um die Genexpression zu vermitteln.

Genexpression ist der zelluläre Prozess, bei dem die Informationen in der DNA einer Zelle in eine Sequenz von Aminosäuren umgewandelt werden, die schließlich ein Protein bilden. Wenn der Ligand an den internen Rezeptor bindet, wird eine Konformationsänderung ausgelöst, die eine DNA-Bindungsstelle auf dem Rezeptorprotein freilegt. Der Ligand-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern, bindet dann an bestimmte regulatorische Regionen der chromosomalen DNA und fördert die Einleitung der Transkription (Abbildung 9.4). Die Transkription ist der Prozess des Kopierens der Informationen in der DNA einer Zelle in eine spezielle Form von RNA, die so genannte Boten-RNA (mRNA); die Zelle verwendet die Informationen in der mRNA, um bestimmte Aminosäuren in der richtigen Reihenfolge zu verknüpfen und so ein Protein zu produzieren. Wenn also ein Ligand an einen internen Rezeptor bindet, kann er die Genexpression in der Zielzelle direkt beeinflussen.

Zelloberflächenrezeptoren

Zelloberflächenrezeptoren, auch als Transmembranrezeptoren bezeichnet, sind integrale Proteine, die an externe Signalmoleküle binden. Diese Rezeptoren überspannen die Plasmamembran und führen eine Signaltransduktion durch, bei der ein extrazelluläres Signal in ein interzelluläres Signal umgewandelt wird. (Abbildung 9.5). Da Rezeptorproteine an der Zelloberfläche für das normale Funktionieren der Zelle von grundlegender Bedeutung sind, sollte es nicht überraschen, dass eine Fehlfunktion bei einem dieser Proteine schwerwiegende Folgen haben kann. Fehler in den Proteinstrukturen bestimmter Rezeptormoleküle spielen nachweislich eine Rolle bei Bluthochdruck, Asthma, Herzkrankheiten und Krebs.

Jeder Zelloberflächenrezeptor hat drei Hauptkomponenten: eine externe ligandenbindende Domäne oder extrazelluläre Domäne, eine hydrophobe membranüberspannende Region und eine intrazelluläre Domäne. Zelloberflächenrezeptoren sind an den meisten Signalübertragungen in multizellulären Organismen beteiligt. Es gibt drei allgemeine Kategorien von Zelloberflächenrezeptoren: enzymgekoppelte Rezeptoren, Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.

Enzymgekoppelte Rezeptoren sind Zelloberflächenrezeptoren mit intrazellulären Domänen, die mit einem Enzym assoziiert sind. In einigen Fällen ist die intrazelluläre Domäne des Rezeptors selbst ein Enzym. Andere enzymgekoppelte Rezeptoren haben eine kleine intrazelluläre Domäne, die direkt mit einem Enzym interagiert. Enzymgekoppelte Rezeptoren haben normalerweise große extrazelluläre und intrazelluläre Domänen, aber die membranüberspannende Region besteht aus einer einzigen Alpha-Helix im Peptidstrang.

Wenn ein Ligand an die extrazelluläre Domäne eines enzymgekoppelten Rezeptors bindet, wird ein Signal durch die Membran übertragen und das Enzym aktiviert. Die Aktivierung des Enzyms setzt eine Kette von Ereignissen in der Zelle in Gang, die schließlich zu einer Reaktion führen.

Ein Beispiel für einen enzymgekoppelten Rezeptor ist der Tyrosinkinaserezeptor (Abbildung 9.6). Eine Kinase ist ein Enzym, das Phosphatgruppen von ATP auf ein anderes Protein überträgt. Der Tyrosinkinaserezeptor überträgt Phosphatgruppen auf Tyrosinmoleküle. Zunächst binden Signalmoleküle an die extrazelluläre Domäne von zwei benachbarten Tyrosinkinase-Rezeptoren. Die beiden benachbarten Rezeptoren verbinden sich dann miteinander oder dimerisieren. Anschließend werden Phosphate an Tyrosinreste in der intrazellulären Domäne der Rezeptoren angefügt (Phosphorylierung). Die phosphorylierten Reste können dann das Signal an den nächsten Botenstoff im Zytoplasma weiterleiten.

Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren sind ein Beispiel für Rezeptor-Tyrosinkinasen, die diesem Signalisierungsmodus folgen. Defekte in der ErbB-Signalübertragung in dieser Familie können zu neuromuskulären Krankheiten wie Multipler Sklerose und Alzheimer führen.

Ionenkanal-verknüpfte Rezeptoren binden an einen Liganden und öffnen einen Kanal durch die Membran, der den Durchgang bestimmter Ionen ermöglicht. Diese Art von Zelloberflächenrezeptoren hat eine ausgedehnte membranumspannende Region mit hydrophoben Aminosäuren. Die Aminosäuren, die das Innere des Kanals auskleiden, sind dagegen hydrophil, um den Durchgang von Ionen zu ermöglichen. Wenn ein Ligand an den extrazellulären Bereich des Kanals bindet, kommt es zu einer Konformationsänderung in der Struktur des Proteins, die den Durchtritt von Ionen wie Natrium, Kalzium, Magnesium oder Wasserstoff ermöglicht (Abbildung 9.7).

G-Protein-verknüpfte Rezeptoren binden an einen Liganden und aktivieren ein assoziiertes G-Protein. Das aktivierte G-Protein interagiert dann mit einem nahe gelegenen Membranprotein, das ein Ionenkanal oder ein Enzym sein kann (Abbildung 9.8). Alle G-Protein-verknüpften Rezeptoren haben sieben Transmembrandomänen, aber jeder Rezeptor hat eine spezifische extrazelluläre Domäne und eine G-Protein-Bindungsstelle.

Die Signalübertragung in der Zelle durch G-Protein-verknüpfte Rezeptoren erfolgt in einem Zyklus. Sobald der Ligand an den Rezeptor bindet, aktiviert die daraus resultierende Formveränderung das G-Protein, das GDP freisetzt und GTP aufnimmt. Die Untereinheiten des G-Proteins spalten sich dann in α- und βγ-Untereinheiten. Eines oder beide dieser G-Protein-Fragmente können in der Lage sein, andere Proteine in der Zelle zu aktivieren. Nach einer Weile wird das GTP an der aktiven α-Untereinheit des G-Proteins zu GDP hydrolysiert und die βγ-Untereinheit wird deaktiviert. Die Untereinheiten assoziieren wieder und bilden das inaktive G-Protein, und der Zyklus beginnt von neuem (Abbildung 9.8).

G-Protein-verknüpfte Rezeptoren werden in vielen physiologischen Prozessen verwendet, einschließlich derer für die Sehübertragung, den Geschmack und die Regulierung des Immunsystems und von Entzündungen.

9.1.3 Signalmoleküle

Liganden, die von signalgebenden Zellen produziert werden, sind chemische Signale, die zu den Zielzellen gelangen und eine Reaktion hervorrufen. Die Arten von Molekülen, die als Liganden dienen, sind unglaublich vielfältig und reichen von kleinen Proteinen bis zu kleinen Ionen. Liganden werden entweder als kleine hydrophobe Liganden, die Plasmamembranen durchqueren können, oder als wasserlösliche Liganden, die dies nicht können, kategorisiert.

Kleine hydrophobe Liganden

Kleine hydrophobe Liganden, auch lipidlösliche Liganden genannt, können direkt durch die Plasmamembran diffundieren und mit internen Rezeptoren interagieren. Wichtige Vertreter dieser Klasse von Liganden sind die Steroidhormone. Steroide sind Lipide, die ein Kohlenwasserstoffgerüst mit vier verschmolzenen Ringen aufweisen; verschiedene Steroide haben unterschiedliche funktionelle Gruppen, die an das Kohlenstoffgerüst gebunden sind. Zu den Steroidhormonen gehören das weibliche Geschlechtshormon Östradiol, das eine Art Östrogen ist, das männliche Geschlechtshormon Testosteron und Cholesterin, das eine wichtige Strukturkomponente biologischer Membranen und eine Vorstufe der Steroidhormone ist (Abbildung 9.10). Andere hydrophobe Hormone sind Schilddrüsenhormone und Vitamin D. Um im Blut löslich zu sein, müssen hydrophobe Liganden an Trägerproteine binden, während sie durch die Blutbahn transportiert werden.

Wasserlösliche Liganden

Da wasserlösliche Liganden polar sind, können sie die Plasmamembran nicht ohne Hilfe passieren. Manchmal sind sie zu groß, um überhaupt durch die Membran zu gelangen. Stattdessen binden die meisten wasserlöslichen Liganden an die extrazelluläre Domäne von Zelloberflächenrezeptoren (siehe Abbildung 9.5). Diese Gruppe von Liganden ist sehr vielfältig und umfasst kleine Moleküle, Peptide und Proteine.