Chronische Endometritis (CE) ist eine ernsthafte Erkrankung, die in 12-46% der Fälle von unfruchtbaren Patientinnen auftritt. Die Entzündung der Gebärmutterschleimhaut ist das Hauptmerkmal dieser Erkrankung, die mit einem erhöhten Anteil an Plasmazellen und verschiedenen Infektionserregern einhergeht, die mit der Symptomatik der Krankheit in Verbindung gebracht werden. Der Gedanke, dass CE und Unfruchtbarkeit eng miteinander verbunden sind, wurde erst vor kurzem in den Mittelpunkt des Interesses gerückt.
Die Komplexität der Diagnose und Behandlung macht die Behandlung von CE zu einer zeitraubenden Angelegenheit. Eine Methode, die in erster Linie zur Diagnose eingesetzt wird, ist die histologische Untersuchung der Endometriumbiopsie, die heutzutage als diagnostisches Standardinstrument in den Händen von Ärzten gilt. Da jedoch unter normalen Umständen Entzündungszellen in der Gebärmutterschleimhaut vorhanden sind, wird die Diagnose von CE erschwert. Der Einsatz der Flüssigkeitshysteroskopie kann durch die Aufdeckung von Mikropolypen, Stromaödemen und fokaler oder diffuser Hyperämie weiterhelfen. Die Assoziation von CE mit dem Vorhandensein von Eosinophilen im Endometrium sowie der Einsatz des Antikörpers CD138 für Plasmazellen versprechen eine effektivere Diagnose. Um eine optimale Diagnose und ein rechtzeitiges und erfolgreiches Management zu gewährleisten, sind etablierte Diagnosekriterien erforderlich.
Insbesondere bei der In-vitro-Fertilisation (IVF) wird erwartet, dass CE bei etwa 42 % der Frauen mit rezidivierendem Implantationsversagen (RIF) auftritt. Die Empfänglichkeit des Endometriums – ein Faktor, der einen enormen Einfluss auf einen IVF-Zyklus hat – wird durch die abnorme endometriale Mikroumgebung, die CE charakterisiert, gefährdet. Bei Patientinnen mit chronischer Endometritis und RIF sind die Erfolgsraten bei IVF-Zyklen schlecht. Die subtile Pathologie der CE macht die Diagnose zu einer schwierigen Aufgabe, insbesondere bei IVF-Patientinnen, für die die Zeit von entscheidender Bedeutung ist. Letztlich entscheiden sich die Ärzte für mehrere diagnostische Ansätze, um eine genaue Interpretation der Symptome zu gewährleisten.
Die Behandlung der CE beruht auf der Verabreichung verschiedener Antibiotika, je nach Art der nachgewiesenen Mikrobe. Die Antibiotika werden in erster Linie oral verabreicht, und nach der Behandlung wird eine erneute Untersuchung des Endometriums durchgeführt. Es ist zu betonen, dass es neben den Unterschieden in der Art der eingesetzten Antibiotika auch erhebliche Diskrepanzen in der Dosierung der einzelnen Antibiotika und den von den einzelnen Praxen vorgeschlagenen Schemata gibt. Nach der Antibiotikabehandlung wurde eine Verbesserung der endometrialen Empfänglichkeit erwartet. In der Literatur wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem antibiotischen Therapieansatz und positiven Ergebnissen bei der IVF festgestellt, was darauf hindeutet, dass die orale Verabreichung von Antibiotika das IVF-Ergebnis nicht verbessert.
Die bei der CE auftretenden Immunreaktionen entwickeln sich selten zu einer systematischen Entzündung, so dass sich unser Expertenteam die Frage stellte: „Warum dann ein systematisches antibiotisches Therapieprotokoll anwenden?“ Im Folgenden stellen wir eine Reihe von CE-Patienten vor, die mit einer intrauterinen Infusion eines Antibiotikaregimes behandelt wurden, nachdem ein orales Standard-Antibiotikaschema erfolglos war. Ziel dieser Arbeit ist es, Praktikern einen alternativen, neuartigen Ansatz vorzustellen, der sich hauptsächlich auf die intrauterine Antibiotikainfusion für diese Patienten stützt und seine Stärke in der Kombination der vorhandenen Optionen zu einer robusteren, zuverlässigeren und effektiveren Art des erfolgreichen Managements von CE findet.
Falldarstellung
Alle Patienten wurden in unsere Klinik überwiesen und berichteten über zahlreiche gescheiterte IVF-Versuche in der Vergangenheit und die Diagnose CE. Bei allen wurde eine Untersuchung auf Grund einer RIF durchgeführt. Die Durchgängigkeit der Eileiter wurde bei allen Patienten festgestellt. Die Spermaanalyse der Partner stufte die Patientinnen als nicht-männlichen Faktor ein. Schließlich lieferte das hormonelle Profil von Follikelstimulierendem Hormon (FSH), Luteinisierendem Hormon (LH) und Anti-Müller-Hormon (AMH) die erforderlichen Kriterien, um die Möglichkeit einer natürlichen Empfängnis zu prüfen. Die FSH-Werte der drei Patientinnen wurden wie folgt ermittelt: Patient 1: 5,12 mIU/ml, Patient 2: 3,1 mIU/ml, Patient 3: 5,81 mIU/ml. Außerdem wurden folgende AMH-Werte ermittelt: Patientin 1: 18 ng/ml, Patientin 2: 26 ng/ml, Patientin 3: 20 ng/ml. Der insgesamt gesunde Fruchtbarkeitsstatus, der für alle festgestellt wurde, wurde durch das Vorhandensein von CE tatsächlich untergraben, da die histologische Untersuchung der Endometriumbiopsie und die mikrobiologische Analyse Hinweise auf Endometritis ergaben. Dies wurde in Abb. 1 näher dargestellt. Im folgenden Abschnitt wird über die Behandlung dieser Patientinnen berichtet, wobei das Vorgehen bei allen drei identisch war. Es werden ausführliche Informationen über die bei der Behandlung von CE angewandten Protokolle für Diagnose, Therapie und Behandlung der Unfruchtbarkeit gegeben.
eine REM-Mikroaufnahme der Endometriumoberfläche von einer Patientin mit CE. Man beachte das Vorhandensein einer dicken Schleimschicht (rechts), die Trümmer und rote Blutkörperchen enthält. b Detail von Abb. 1a. Schleim und reichlich Bakterien haften an den Mikrovilli und den Zilien der endometrialen Epithelzellen
Diagnostische Hysteroskopie
Alle unsere Patientinnen unterzogen sich in der Follikelphase des Menstruationszyklus einer diagnostischen Hysteroskopie unter Verwendung eines linsenbasierten Miniteleskops mit 3 mm OD und einem Gesichtsfeldwinkel von 1058, das mit einer 3,5 mm OD-Einstrom-Diagnoseschale ausgestattet war. Die Gebärmutterhöhle wurde mit Kochsalzlösung aufgedehnt, während eine 300-W-Lichtquelle mit Xenonlampe, eine Digitalkamera und ein 21-Zoll-Farbbildschirm verwendet wurden. Es wurde ein Panoramabild der Gebärmutterhöhle und eine gründliche Untersuchung der Endometriumschleimhaut durchgeführt. Die Diagnose Endometritis wurde in allen Fällen gestellt, wobei das Vorhandensein von polypoidem Endometrium, Mikropolypen, Stromaödemen und diffuser Hyperämie berücksichtigt wurde.
Endometriumbiopsie
Für die Analyse der infektiösen Erreger wurde eine Endometriumbiopsie mit einer 3-mm-Novak-Kürette in Verbindung mit einer 20-ml-Spritze durchgeführt. Um das Kontaminationsrisiko zu minimieren, wurde die Novak-Kürette nach Anlegen eines Vaginalspekulums und Reinigung des äußeren Uterusostiums mit einer Jodlösung unter Sichtkontrolle in die Gebärmutterhöhle eingeführt, wobei darauf geachtet wurde, jeden Kontakt mit den Scheidenwänden zu vermeiden. Die Endometriumproben wurden in 2 ml Kochsalzlösung verdünnt und in zwei Aliquots für die histologische und mikrobiologische Analyse aufgeteilt.
Histologische Analyse
Für die Fixierung der Endometriumproben wurden Neutralformalin und Paraffin verwendet. Zur Färbung der Mikroschnitte wurden Hämatoxylin und Eosin verwendet. Das Vorhandensein einer erhöhten Stromadichte, eines oberflächlichen Stromaödems und einer pleo-morphen Stromaentzündung waren die wichtigsten Befunde, die auf das Vorhandensein von CE hinwiesen.
Mikrobiologische Analyse
Die Endometriumproben wurden mit Gram gefärbt und anschließend auf Agarmedium, 5% Schafsblut Columbia Agar Base, Chocolate Agar, Mannitol Salt Agar und Mac Conkey Agar (Bio Merieux, Rom, Italien) gegeben. Die Proben wurden vor der Auswertung 48 Stunden lang an der Luft oder bei 5 % CO2 bebrütet. Für die Identifizierung der Bakterien wurden die veröffentlichten Kriterien verwendet (Dade International Inc., Mailand, Italien). Die Analyse ergab Mycoplasma-Spezies und Ureaplasma urealyticum, die in der Literatur als häufigster ätiologischer Faktor beschrieben werden.
Orales Antibiotikaregime
Auf der Grundlage der nachgewiesenen infektiösen Erreger und des Antibiogrammergebnisses wurde eine angemessene antibiotische Behandlung verabreicht. Gemäß den Leitlinien und der klinischen Routine unserer Klinik umfasste das Regime Doxycyclin. Dieses oral verabreichte Antibiotikum wurde für einen Zeitraum von 21 Tagen verschrieben.
Neubewertung und intrauterine Antibiotika-Infusionsbehandlung
Nach der traditionellen Behandlung der CE mit oraler Antibiotikagabe zeigte die histologische und mikrobiologische Neubewertung eine teilweise Verbesserung des Zustands – in Bezug auf den Schweregrad der CE. Dennoch deutete dies auf einen Misserfolg bei der Behandlung von CE hin, da die Ergebnisse der Neubewertung insgesamt eher entmutigend waren. In allen drei Fällen wurde der Zustand des endometrialen Milieus nach der oralen Antibiotikagabe als leicht verbessert, aber fortbestehend beschrieben, da die histologischen und mikrobiologischen Befunde bei allen drei Patientinnen auf das Fortbestehen von Entzündungen und Infektionserregern hinwiesen. Die Auswertung mit dem Rasterelektronenmikroskop (REM) zeigte den verbesserten, aber anhaltenden Zustand (Abb. 2).
a Endometriumoberfläche nach oraler Behandlung von CE. Man beachte das Vorhandensein von fadenförmigem Schleim (unten) und Ansammlungen von roten Blutkörperchen (oben Mitte). b Detail von Abb. 2a. Fibrinöses Material mit roten Blutkörperchen (Mitte) – möglicherweise durch Diapedese entstanden – und isolierte Bakterien (Mitte und unten rechts) sind auf dem Epithel zu sehen
In dem Bestreben, einen effizienteren Ansatz für die Behandlung der persistierenden CE zu bieten, wurde den Patientinnen die Möglichkeit einer intrauterinen Antibiotikainfusion angeboten. Alle Patientinnen gaben vor Beginn der intrauterinen Antibiotika-Infusionsbehandlung ihre schriftliche Einwilligung. Der Ethikrat der Genesis Athens Clinic genehmigte das Studienprotokoll in Übereinstimmung mit der Helsinki-Erklärung.
Es folgen Einzelheiten zum strategischen Design des therapeutischen Protokolls. Gemäß den Verabreichungsrichtlinien für Ciproxin, die im ergänzenden Schutzzertifikat des Antibiotikums aufgeführt sind, wird empfohlen, dass die Antibiotikabehandlung bei Patientinnen mit einer Beckenentzündung (PID) 10 Behandlungstage umfassen sollte. Auf dieser Grundlage umfasste auch unsere Behandlung jeweils 10 Behandlungstage. Allerdings konnte die intrauterine Infusionsbehandlung nicht an 10 aufeinanderfolgenden Behandlungstagen durchgeführt werden. Jede intrauterine Infusion wurde alle 3 Tage durchgeführt, da sich bei der Beobachtung am zweiten Tag nach der Verabreichung noch Flüssigkeit von der vorherigen Infusion in der Gebärmutterhöhle befand, die sich am dritten Tag auflöste. Daher wurde der Behandlungszyklus auf einen Zeitraum von einem Monat mit 10 Infusionen innerhalb dieses Zeitraums festgelegt. Was das Volumen pro intrauteriner Infusion anbelangt, so umfasste jede Infusion 3-4 ml, ein Volumen, das der maximalen Kapazität der Höhle entspricht. Was das verwendete Antibiotikaregime betrifft, so enthielt unser Protokoll die Lösung für die intravenöse Infusion von Ciprofloxacin in einer Konzentration von 200 mg/100 ml. Die Antibiotikainfusion wurde mit einem 23 cm langen weichen Embryoersatzkatheter durchgeführt.
Nach der Behandlung wurden die Patientinnen zu einer erneuten Beurteilung während der folgenden Follikelphase des Menstruationszyklus mit Endometriumbiopsie zur histologischen und mikrobiologischen Untersuchung überwiesen – wie zuvor beschrieben. Die erneute Beurteilung lieferte ermutigende Hinweise darauf, dass die intrauterine Antibiotika-Infusionsbehandlung von den Patientinnen nicht nur gut vertragen wurde, ohne dass irgendwelche unerwünschten oder unerwarteten Ereignisse auftraten, sondern dass es auch gelang, die Anzeichen der Endometritis weitgehend zu lindern. Dies wurde in Abb. 3 dargestellt. Nach der Feststellung der Wirksamkeit der Behandlung und der Beschreibung der guten Physiologie und des Zustands der Gebärmutterschleimhaut wurden die Patientinnen aufgefordert, eine Schwangerschaft durch natürliche Empfängnis anzustreben. Bei allen 3 Patientinnen kam es zu einer natürlichen Empfängnis. Patientin 1 berichtete 4 Monate nach der intrauterinen Infusion von einer spontanen Empfängnis. Patientin 2 wurde innerhalb von 2 Monaten und Patientin 3 innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung auf natürliche Weise schwanger. Patientin 1 war 35 Jahre alt und wies eine Vorgeschichte von 6 gescheiterten IVF-Versuchen und 7 Jahren Unfruchtbarkeit auf. Patientin 2 im Alter von 38 Jahren hatte 3 erfolglose IVF-Versuche hinter sich und war seit 5 Jahren unfruchtbar. Patientin 3 im Alter von 33 Jahren hatte bereits 4 erfolglose IVF-Versuche hinter sich und war seit 4 Jahren unfruchtbar. Sowohl Patientin 1 als auch Patientin 3 berichten über anhaltende, komplikationslose Schwangerschaften in der 19. bzw. 20. Bei Patientin 2 führte eine natürliche Empfängnis nach intrauteriner Behandlung der CE zur Geburt von Zwillingen in der 37. Ihr jeweiliges Gewicht betrug 2660 g und 2680 g mit ausgezeichneten APGAR-Scores.
a Endometriumoberfläche nach intrauteriner Behandlung der CE. Die Oberfläche erscheint sauber mit reichlich Pinopoden. b Detail von Abb. 3a. Man beachte das Vorhandensein voll entwickelter Pinopoden und eines kleinen Schleimaggregats (unten links)
Der Grund für die Überweisung aller Patientinnen lag in der RIF und CE. Der Schweregrad der RIF, beschrieben durch fehlgeschlagene IVF-Versuche, reichte von 3 bis 6 Zyklen erfolgloser IVF-Behandlung und die Jahre der Unfruchtbarkeit reichten von 4 bis 7. Alle Patientinnen im Alter von 33 bis 38 Jahren wurden einem identischen Behandlungsprotokoll unterzogen, das eine orale Antibiotikabehandlung, eine erste Bewertung und eine anschließende intrauterine Infusion bei erfolgloser Behandlung sowie eine abschließende Bewertung zur Bestätigung einer wirksamen Behandlung vorsah. Es ist erwähnenswert, dass das Alter und die belastete Reproduktionsgeschichte die einzigen Unterscheidungsmerkmale in dieser Fallserie waren.
Alle Hysteroskopien wurden von KS durchgeführt. Die REM-Analysen wurden im Zentrum für innovative Mikroskopie in Athen (AIM) durchgeführt, und die entsprechenden REM-Bilder wurden von YN entwickelt und zur Verfügung gestellt. Alle mikrobiologischen Analysen wurden von NN durchgeführt, und alle intrauterinen Antibiotika-Infusionen wurden von KS durchgeführt.