Flüssigkeitsosmolalität und Na+-Konzentration
Es ist seit langem bekannt, dass Durst durch eine Erhöhung der extrazellulären Konzentration nichtpermeabler Osmolyte wie Na+ stimuliert wird, die eine osmotische Bewegung von Wasser aus den Körperzellen bewirkt. So erhöhen hyperosmotische Glukose- und Harnstofflösungen nicht die Wasseraufnahme, hypertone NaCl- oder Sorbitlösungen hingegen schon. Dieser Anstieg der effektiven Plasmaosmolalität (pOsm) stimuliert zerebrale Osmorezeptoren, die sich im vaskulären Organ der Lamina terminalis (OVLT) befinden, einer Struktur im basalen Vorderhirn, die keine Blut-Hirn-Schranke hat und daher leicht auf Änderungen des pOsm reagieren kann. In der Tat stimulieren Erhöhungen des pOsm von nur 1-2 % den Durst bei Tieren, und weitere Erhöhungen führen zu einer proportionalen Steigerung der Wasseraufnahme. Der Durst wird angeregt, wenn Projektionen aus dem OVLT Neuronen im medianen präoptischen Areal in der Lamina terminalis ventral der vorderen Kommissur aktivieren, obwohl der nachfolgende neuronale Schaltkreis, der den Durst und das Trinkverhalten vermittelt, nicht bestimmt wurde. Andere Projektionen vom OVLT zu den paraventrikulären und supraoptischen Kernen des Hypothalamus stimulieren die VP-Sekretion. Durch die chirurgische Zerstörung des OVLT werden sowohl das Wassertrinken als auch die neurohypophysäre VP-Sekretion als Reaktion auf einen erhöhten pOsm-Wert ausgeschaltet.
Aufgrund dieser Anordnung wurde die Osmoregulation ursprünglich als ein einschleifiges System mit negativer Rückkopplung angesehen, bei dem die Dehydratation den pOsm-Wert erhöht und dadurch einen Durstreiz auslöst, während die Wasseraufnahme dazu dient, den pOsm-Wert wieder auf den Normalwert zu senken und dadurch eine Sättigung zu bewirken, indem das anregende Signal für den Durst beseitigt wird. Das Kontrollsystem für den osmoregulatorischen Durst kann jedoch nicht so einfach organisiert sein, da zwischen dem Zeitpunkt der Wasseraufnahme und dem Zeitpunkt, zu dem das Wasser in den Kreislauf gelangt (von dem aus es den pOsm und die zerebralen Osmorezeptoren beeinflussen kann), eine erhebliche Verzögerung eintritt. So dauert es sowohl bei Hunden als auch bei Menschen 10-20 Minuten, bis aufgenommenes Wasser zu einer signifikanten Abnahme des pOsm führt, während Durst und Wasseraufnahme viel schneller beendet werden (ebenso wie die Sekretion von VP). Es muss also ein früher Reiz auftreten, der dem Gehirn in Erwartung einer anschließenden Rehydratation Signale gibt. Ein solcher Effekt ähnelt den Feed-Forward-Reflexen, die bei der Steuerung zahlreicher autonomer Funktionen zu finden sind (z.B. die Insulinsekretion als Reaktion auf den Geschmack von Nahrungsmitteln vor deren Verdauung und Assimilation).
Dieses antizipatorische Element bei der Steuerung der Wasseraufnahme wurde durch eine Reihe eleganter Untersuchungen von Ramsay und Kollegen geklärt. In ihren Untersuchungen wurden Hunde als Versuchspersonen verwendet, obwohl spätere Arbeiten ihre Ergebnisse auf menschliche und nichtmenschliche Primaten ausdehnten. Kurz gesagt, es wurde beobachtet, dass dehydrierte Hunde schnell Wasser tranken, aber schon nach wenigen Minuten aufhörten, lange bevor eine Verdünnung des Blutplasmas sichtbar wurde. Diese frühzeitige Hemmung des Dursts (und der VP-Sekretion) trat selbst dann auf, wenn die Hunde mit einer Magenfistel ausgestattet waren, die das aufgenommene Wasser aus dem Magen ableitete und damit die Möglichkeit einer Rehydrierung verhinderte. Die gleichen raschen Wirkungen traten auf, wenn die Hunde hypertone NaCl-Lösung tranken (obwohl die Hunde letztendlich, wenn die Kochsalzlösung absorbiert und der pOsm-Wert erhöht war, noch durstiger wurden und mehr VP sekretierten als zuvor, wie man erwarten konnte). Diese Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung eines frühen hemmenden Signals bei der Kontrolle der Wasseraufnahme und deuten auf dessen Grundlage hin: ein neuronaler Input an das Gehirn aus dem Oropharynx, der mit schnellem Schlucken während des Trinkvorgangs verbunden ist und es den Hunden ermöglicht, ihre Aufnahme zu messen. Dieses Signal hatte eine schnelle, aber vorübergehende hemmende Wirkung auf den Durst und die VP-Sekretion. Wenn das aufgenommene Wasser anschließend resorbiert und der pOsm-Wert wieder auf ein normales Niveau verdünnt wurde, kam es aufgrund der Rehydrierung zu einer nachhaltigeren Beendigung von Durst und VP-Sekretion. Diese hypothetische Anordnung stimmt mit der Feststellung überein, dass bei dehydrierten Hunden keine schnelle Hemmung von Durst und VP-Sekretion beobachtet wurde, wenn eine Wassermenge, die mit der aufgenommenen Menge vergleichbar war, unter Umgehung des Oropharynx in den Magen intubiert wurde.
Ratten nutzen ebenfalls frühe Rückkopplungssignale des Trinkens, allerdings über einen anderen Mechanismus. Wenn Ratten intravenös mit hypertoner NaCl-Lösung infundiert wurden, um die VP-Sekretion zu stimulieren, führte eine 5-minütige Wasseraufnahme zu einem raschen Abfall der VP-Plasmaspiegel ohne merkliche Veränderungen des pOsm. Diese Effekte standen nicht mit dem Trinkvorgang in Zusammenhang, da die Aufnahme des gleichen Volumens isotonischer Kochsalzlösung keine Auswirkungen auf den VP-Plasmaspiegel hatte. Die Tiere reagierten also offenbar auf die Zusammensetzung der aufgenommenen Flüssigkeit und nicht auf ihr Volumen. Darüber hinaus hatten frühere Befunde gezeigt, dass durstige Ratten vermehrt Wasser tranken, wenn der Pylorussphinkter ligiert war (wodurch die Magenentleerung verhindert wurde), und dass die Wassermenge im Magen bei Ratten zu einem raschen Rückgang der VP-Werte im Plasma führte, bevor eine wesentliche Verringerung von pOsm eintrat. Diese Beobachtungen deuten auf die Existenz eines viszeralen Osmo- oder Na+-Rezeptors hin, der aufgenommenes Wasser erkennt, nachdem die Flüssigkeit den Magen verlassen hat und bevor sie in den allgemeinen Blutkreislauf gelangt.
Fasern des Nervus vagus projizieren von den abdominalen Eingeweiden zur Area postrema und zum benachbarten Nucleus des Solitärtrakts (AP/NTS) im Hirnstamm. Im Einklang mit der Möglichkeit, dass diese Fasern dazu dienen, die frühen Wirkungen von aufgenommenem Wasser zu vermitteln, kam es bei durstigen Ratten zu erheblichem Übertrinken, wenn diese sensorischen Nervenfasern durch systemische Injektion des Neurotoxins Capsaicin zerstört wurden. Übermäßiges Trinken wurde auch beobachtet, wenn die Projektionsstellen durch Läsionen des AP/NTS ausgeschaltet wurden. In beiden Fällen verhielten sich die Tiere so, als ob sie die frühe Meldung, dass Wasser getrunken worden war, nicht mehr erhielten, d. h. sie tranken weiter. Erst später, als das aufgenommene Wasser absorbiert worden war und das zirkulierende Plasma verdünnt hatte, wurden die OVLT-Osmorezeptoren beeinträchtigt und der Durst wurde reduziert. Auf viszerale Osmo- oder Na+-Rezeptoren deuten auch die Befunde hin, dass Durst durch eine Magenladung mit hypertoner NaCl-Lösung ausgelöst werden kann, bevor ein systemischer Anstieg des pOsm-Wertes festgestellt wird. Ebenso wird der Durst nach nächtlichem Wasserentzug durch eine Magenbelastung mit hypertoner Kochsalzlösung erheblich gesteigert.
Ratten mit Läsionen des AP/NTS weisen weitere Merkmale einer gestörten Osmoregulation auf. Sie trinken nicht nur übermäßig viel Wasser, wenn sie durstig sind, sondern haben auch eine abgeschwächte Sekretion von VP als Reaktion auf intravenös infundierte hypertone Kochsalzlösung und eine beeinträchtigte Urinausscheidung einer verabreichten NaCl-Belastung. Darüber hinaus trinken sie hypertone NaCl-Lösung in ungewöhnlich großen Mengen, als ob sie keine frühen Signale der dehydrierenden Lösung von viszeralen Na+-Rezeptoren empfangen würden. Diese Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle des AP/NTS bei der Osmoregulation von Ratten hin. Da das AP keine Blut-Hirn-Schranke besitzt, ist es möglich, dass es zusätzlich zu den Eingaben aus den Eingeweiden einige relevante Merkmale der Körperflüssigkeitszusammensetzung direkt erkennt. Beobachtungen, dass Ratten mit AP/NTS-Läsionen VP normal als Reaktion auf hypertone Mannitol-Lösung, aber nicht als Reaktion auf äqui-osmolare Kochsalzlösung sezernieren, liefern weitere Hinweise darauf, dass dieser Hirnstammbereich eher eine Rolle bei der Na+-Regulierung als bei der Osmoregulation spielt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zerebrale Osmorezeptoren den Durst und die Sekretion von VP als Reaktion auf einen Anstieg des pOsm vermitteln. Allerdings spielen auch andere Faktoren eine Rolle, da das Trinken und die neurohypophysäre Sekretion auch dann beeinflusst werden können, wenn keine Änderungen des zirkulierenden pOsm zu beobachten sind. Zum Beispiel trägt ein „antizipatorisches Signal“ von viszeralen Osmo- oder Na+-Rezeptoren bei Ratten wesentlich zu diesen regulatorischen Reaktionen bei. Diese Rezeptoren projizieren zum AP/NTS, was auf eine Rolle dieser Hirnstammstrukturen bei der Na+-Regulation hindeutet, die mit anderen Befunden übereinstimmt, bei denen das AP/NTS operativ zerstört wurde. Die Organisation der relevanten neuronalen Schaltkreise, die die Wasseraufnahme und die neurohypophysäre VP-Sekretion steuern, muss noch geklärt werden, ebenso wie der Unterschied in ihrer Funktionsweise als Reaktion auf NaCl-Belastungen und osmotische Belastungen, die kein Na+ enthalten, und ihre separaten Beiträge zur Kontrolle von NaCl-Appetit, Durst und VP-Sekretion.