Abstract
Arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI) sind die häufigste Ursache für akutes Leberversagen in den Vereinigten Staaten und machen 10 % der akuten Hepatitisfälle aus. Wir berichten über den einzigen bekannten Fall einer durch Diphenhydramin ausgelösten akuten Leberschädigung, bei der keine Begleitmedikation vorlag. Ein 28-jähriger Mann mit einer 13/14-chromosomalen Translokation in der Vorgeschichte stellte sich mit Fieber, Erbrechen und Gelbsucht vor. Die Aspartat-Aminotransferase- und Alanin-Aminotransferase-Werte erreichten Spitzenwerte von über 20.000 IU/L bzw. 5.000 IU/L. Er entwickelte eine Koagulopathie, jedoch ohne veränderten mentalen Status. Der Patient gab an, gegen Schlaflosigkeit bis zu 400 mg Diphenhydramin pro Nacht einzunehmen, ohne gleichzeitig Paracetamol zu nehmen. Die Einnahme anderer Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, Antibiotika und Kräuter verweigerte er. Eine gründliche Untersuchung der Leberschädigung schloss virale Hepatitis (einschließlich A, B, C und E), Autoimmunerkrankungen, toxische, ischämische und metabolische Ursachen einschließlich der Wilson-Krankheit aus. Eine Leberbiopsie ergab, dass es sich um eine DILI ohne Anzeichen von Eisen- oder Kupferablagerungen handelte. Diphenhydramin wurde als wahrscheinlicher Verursacher ermittelt. Dies ist der erste gemeldete Fall einer Diphenhydramin-induzierten Leberschädigung ohne gleichzeitige Einnahme von Paracetamol.
1. Einleitung
Drogeninduzierte Leberschäden (DILI) sind die häufigste Ursache für akutes Leberversagen in den Vereinigten Staaten und machen fast 50 % der Fälle und 10 % der Fälle von akuter Hepatitis aus. Andere Ursachen für akute Leberschäden sind virale, autoimmune, metabolische und ischämische Ursachen. Wenn die akute Leberschädigung zu einem fulminanten Leberversagen fortschreitet, ist sie mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Daher sind die rasche Erkennung der zugrunde liegenden Ätiologie und die Einleitung einer Behandlung von größter Bedeutung. Medikamente wie Paracetamol, Antiepileptika und Antibiotika sind bekannte Auslöser von DILI; es gibt jedoch Tausende von Medikamenten, Kräutern und Toxinen, die idiosynkratische Leberschäden verursachen können. Wir berichten über den ersten Fall einer durch Diphenhydramin ausgelösten Leberschädigung ohne gleichzeitige Einnahme von Paracetamol.
2. Fall
Ein 28-jähriger Mann mit einer Chromosomentranslokation 13/14 in der Anamnese und ohne vorherige Lebererkrankung stellte sich im Krankenhaus vor und klagte über Fieber, nicht blutiges Erbrechen und dunklen Urin. Die Anamnese ergab die Einnahme von Diphenhydramin 400 mg pro Nacht gegen Schlaflosigkeit in den letzten 4 Monaten; das Medikament wurde im Krankenhaus untersucht und es wurde bestätigt, dass es kein Paracetamol enthält. Er verneinte die Einnahme von pflanzlichen Präparaten, Nahrungsergänzungsmitteln, Tees und anderen Medikamenten. Der Patient gab einen seltenen Alkoholkonsum und einen seltenen intranasalen Kokainkonsum in der jüngeren Vergangenheit an. In der Familienanamnese fanden sich Hinweise auf eine mögliche Statin-induzierte Lebererkrankung und ein hereditäres Angioödem.
Die Vitalzeichen bei der Vorstellung lagen im Normbereich. Die körperliche Untersuchung ergab eine ikterische Bindehaut, eine 15 cm große Leber, die 3 cm unterhalb des rechten Rippenbogens tastbar war, eine nicht tastbare Milz, einen normalen Geisteszustand und eine neurologische Untersuchung ohne Asterix. Die ersten Laboruntersuchungen ergaben eine Aspartat-Aminotransferase (AST) von 10.425 IU/L, eine Alanin-Aminotransferase (ALT) von 2.471 IU/L, eine alkalische Phosphatase (ALP) von 65 IU/L, ein Gesamtbilirubin von 2,7 mg/dL (direkt 1,4 mg/dL), eine INR von 2,6 und einen Hämoglobinwert von 12,7 g/dL; die übrigen Laboruntersuchungen waren normal, einschließlich Kreatinin, Blutzucker und Laktat. Es wurde ein hepatologisches und toxikologisches Gutachten angefordert, und es wurde eine empirische intravenöse N-Acetylcystein-Gabe (NAC) eingeleitet. Am zweiten Tag verschlechterten sich seine Transaminasen und seine Koagulopathie mit AST 20.176 IU/L, ALT 5.076 IU/L und INR 3,1 (Abbildungen 1(a), 1(b) und 1(c)). Der Patient wies keine Anzeichen einer hepatischen Enzephalopathie auf, wurde aber zur genaueren Überwachung auf die Intensivstation verlegt. Am dritten Tag der NAC-Behandlung begannen sich die Transaminasen zu verbessern. Eine vollständige Untersuchung auf Ursachen einer akuten Leberschädigung, einschließlich Virushepatitis (Hepatitis A, B, C und E), Untersuchung auf andere Viren (einschließlich EBV, CMV, HHV-6 und HIV), Autoimmununtersuchungen (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG und LTK Ab), Stoffwechseltests (Ceruloplasmin, 24-Stunden-Urin-Kupfer, ophthalmologische Untersuchung auf Keyser-Fleischer-Ringe, MRT des Gehirns zur Untersuchung auf linsenförmige Degeneration und Eisenuntersuchungen), Urintoxikologie und SPEP/UPEP waren alle normal und ergaben keine Hinweise auf eine andere Ätiologie der akuten Leberschädigung des Patienten. Die abdominale Ultraschalluntersuchung ergab eine 17,4 cm große Leber mit glatter Kontur und normaler Echogenität sowie ein offenes hepatisches und portales Gefäßsystem. Die transjuguläre Biopsie ergab eine zentrilobuläre und überbrückende Nekrose, begleitet von einer portalen und lobulären Entzündung, was auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeutet (Abbildungen 2(a) und 2(b)). Die Rhodaninfärbung für Kupfer und die quantitative Kupferanalyse waren beide negativ, was die Wilson-Krankheit ausschloss. Die Eisenfärbung war nicht mit einer Hämochromatose vereinbar. Der Patient erholte sich schließlich vollständig von der akuten Leberschädigung und konnte nach Hause entlassen werden. Bei der ambulanten Nachuntersuchung nach 6 Monaten war der Patient asymptomatisch und gab an, sich gut zu fühlen, und wiederholte Leberfunktionstests ergaben keinen Hinweis auf eine Leberschädigung.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Leberbiopsieprobe bei 100facher Vergrößerung
(b) Leberbiopsieprobe bei 400facher Vergrößerung
(a) Leberbiopsieprobe bei 100-facher Vergrößerung
(b) Leberbiopsieprobe bei 400-facher Vergrößerung
3. Diskussion
Akute Leberschädigungen können auf ein breites Spektrum von Ursachen zurückgeführt werden, wobei virale und medikamentöse Ursachen bei Erwachsenen am häufigsten sind. In den Vereinigten Staaten sind Paracetamol-Toxizität und idiosynkratische Arzneimittelreaktionen die häufigsten Ursachen für akutes Leberversagen, während in Asien und Europa die Virushepatitis die häufigste Ursache ist.
Drogeninduzierte Leberschäden sind nach wie vor eine der schwierigsten Diagnosen, müssen aber bei der Differentialdiagnose jeder Leberverletzung berücksichtigt werden. Die Patienten sollten sorgfältig untersucht werden, um andere Ursachen einer Lebererkrankung auszuschließen, einschließlich Virushepatitiden (Hepatitis A, B, C und E), EBV, CMV, HHV-6, Autoimmunhepatitis und Morbus Wilson, wenn das Alter unter 40 Jahren liegt. Zu den schädigenden Wirkstoffen gehören verschreibungspflichtige und rezeptfreie Medikamente wie Antibiotika (Nitrofurantoin, Isoniazid und Trimethoprim/Sulfamethoxazol), immunmodulatorische Wirkstoffe (z. B. Infliximab), Analgetika (insbesondere solche, die Paracetamol enthalten), Antineoplastika, Antiepileptika und Statine. Außerdem kann eine DILI durch die Einnahme von Kräutern oder Nahrungsergänzungsmitteln verursacht werden. Die Manifestationen einer Leberschädigung können von einer asymptomatischen Transaminasenerhöhung und/oder Gelbsucht (je nach hepatozellulärem bzw. cholestatischem Schädigungsmuster) bis hin zur Entwicklung eines akuten Leberversagens reichen, das durch Enzephalopathie und synthetische Funktionsstörungen gekennzeichnet ist.
Arzneimittelinduzierte Leberschädigungen lassen sich in zwei Klassen medikamentenbedingter Hepatotoxizität einteilen: intrinsische und idiosynkratische. Erstere, zu der Paracetamol gehört, ist häufig dosisabhängig und führt bei hepatotoxischen Dosen zu vorhersehbaren Leberschäden. Die idiosynkratische DILI ist nicht dosisabhängig und daher schwieriger vorherzusagen. Es wird angenommen, dass sie hauptsächlich Personen mit einer zugrunde liegenden Anfälligkeit oder Prädisposition betrifft und daher eine variable Latenzzeit haben kann.
Im vorliegenden Fall wurden mehrere Ursachen für die Leberschädigung in Betracht gezogen und ausgeschlossen. Die Leberbiopsie wies auf eine DILI hin, und nach einer ausführlichen Medikamentenanamnese wurde Diphenhydramin als einziger möglicher Verursacher ermittelt. Obwohl es Berichte über Leberschäden durch die gleichzeitige Einnahme von Diphenhydramin und Paracetamol gibt, sind in der Literatur keine Fälle bekannt, in denen Diphenhydramin allein eine DILI verursacht hat. Obwohl man davon ausgeht, dass Diphenhydramin minimale bis keine hepatotoxischen Wirkungen hat, deutet dieser Fall darauf hin, dass Diphenhydramin bei chronischer Einnahme in hohen Dosen hepatotoxisch sein kann (da der Patient über vier Monate lang mindestens 400 mg pro Tag eingenommen hatte). Es wurde berichtet, dass Verbindungen, die zu mehr als 50 % über die Leber verstoffwechselt werden, bei einer Dosierung von mehr als 50 mg/Tag das höchste Risiko für Hepatotoxizität aufweisen. Diphenhydramin unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus, wobei 50-60 % des eingenommenen Medikaments von der Leber verstoffwechselt werden, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Nahezu das gesamte verfügbare Medikament wird innerhalb von 24-48 Stunden von der Leber verstoffwechselt, wodurch sich das Risiko einer Leberschädigung erhöht. Es ist unklar, ob bei diesem Patienten eine Prädisposition für Hepatotoxizität vorlag, da er eine balancierte chromosomale Translokation aufwies. Es wurde jedoch festgestellt, dass bestimmte genetische Prädispositionen eine Rolle beim Risiko für DILI spielen. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass die Genotypen HLA-1 und HLA-II bei Patienten, die Amoxicillin-Clavulanat einnehmen, eine erhöhte Anfälligkeit für DILI aufweisen.
Zusammenfassend stellen wir einen Fall von Diphenhydramin-induzierter Leberschädigung vor, ohne dass gleichzeitig Paracetamol eingenommen wurde. Obwohl bisher nicht davon ausgegangen wurde, dass es zu einer Leberschädigung führt, zeigt dieser Fall, dass jedes Medikament, das von der Leber verstoffwechselt wird, zu einer Leberschädigung führen kann, wenn es in ausreichend hohen Dosen und über einen ausreichend langen Zeitraum bei empfindlichen Personen eingenommen wird.
Einverständniserklärung
Die Zustimmung des Patienten wurde für die Veröffentlichung der Falldetails einschließlich der Bilder eingeholt.
Konkurrierende Interessen
Es gibt keine finanzielle Unterstützung oder konkurrierende Interessen.
Beiträge der Autoren
Yunseok Namn ist der Hauptautor des Manuskripts und Garant des Artikels; Yecheskel Schneider ist der zweite Autor des Manuskripts; Isabelle H. Cui hat den histologischen Objektträger erhalten und analysiert; Arun Jesudian ist der Berater.