Die kuriose Geschichte der zerebralen Salzverschwendung

• Vasopressin
• Volumenregulierung
• Unangemessenes ADH-Syndrom
• Hyponatriämie

Inwieweit Hyponatriämie eine Folge der Natriurese ist, ist seit vielen Jahren umstritten. Die zerebrale Salzverschwendung (CSW) wurde erstmals 1950 vorgeschlagen, um die Natriurese und Hyponatriämie zu erklären, die manchmal mit intrakraniellen Erkrankungen einhergehen. Nach der ersten klinischen Beschreibung des Syndroms der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) im Jahr 1957 wurde angenommen, dass solche Patienten eine Hyponatriämie aufgrund einer nichtosmotischen Arginin-Vasopressin (AVP)-Sekretion mit sekundärer Natriurese entwickeln. Klinische und experimentelle Daten deuteten jedoch darauf hin, dass bei einigen Patienten mit intrakraniellen Erkrankungen eine primäre Natriurese vorliegen könnte, die zu einer Volumenkontraktion der extrazellulären Flüssigkeit (EZF) und/oder der intravaskulären Flüssigkeit (IVF) führt (1,2), mit erhöhten AVP-Spiegeln im Plasma, die physiologisch für eine Hypovolämie geeignet sind. Was sich seit der Beschreibung der CSW vor mehr als einem halben Jahrhundert entwickelt hat, ist nicht so sehr die klinische Definition dieser Störung (obwohl einige vorschlagen, dass dieses Syndrom auch Patienten ohne zerebrale Störungen umfasst, und vorschlagen, den Deskriptor um den Begriff „renale Salzverschwendung“ zu ergänzen; d. h. CSW/RSW), sondern vielmehr die Bewertung ihrer klinischen Häufigkeit.

Tabelle 1 veranschaulicht die sehr unterschiedlichen Prävalenzraten der CSW bei Subarachnoidalblutungen (SAH). Wenn die Prävalenz einer Störung in ähnlichen Patientenpopulationen von 94 % bis 0 % reicht, muss man die Gültigkeit der für die Diagnose verwendeten Kriterien in Frage stellen. Die Analyse dieser Serien zeigt, dass die Häufigkeit von SAB als primäre Ursache einer Hyponatriämie entscheidend von den Kriterien abhängt, die zur Beurteilung des Volumenstatus dieser Patienten verwendet werden, und die sich in den verschiedenen Serien erheblich unterscheiden. Frühe Studien dokumentierten die intravaskuläre Volumendepletion mit Hilfe von Radioisotopenverdünnungstechniken (1,2), aber spätere Studien verwendeten weniger zuverlässige klinische Kriterien – und alle Methoden zur Schätzung des ECF- und IVF-Volumens sind mit erheblichen Vorbehalten behaftet (Tabelle 1). Die Gegner argumentieren, dass es keine ausreichenden Beweise für eine Hypovolämie bei anhaltender Natriurese gibt, während die Befürworter argumentieren, dass die traditionell zur Schätzung des ECF/IVF-Volumens verwendeten Messgrößen in solchen Fällen eine Hypovolämie unterstützen. Obwohl dies eine interessante akademische Kontroverse darstellt, werden die praktischen Auswirkungen der Nichtanwendung strenger diagnostischer Kriterien für CSW bei hyponatriämischen Patienten durch den folgenden Fall veranschaulicht:

Ein 55-jähriger Mann unterzog sich einer transnasalen endoskopischen Resektion eines nicht funktionsfähigen Hypophysenadenoms. Am 2. postoperativen Tag sank sein Serumspiegel auf 130 mmol/L, trotz fortgesetzter Volumenexpansion mit isotonischem NaCl bei 75 ml/h und Glukokortikoiden in Stressdosis. Am 3. postoperativen Tag lag der Serumspiegel bei 126 mmol/L, und der Patient war schläfrig. Die Osmolalität des Urins betrug 626 mOsm/kg H2O, und der Urin war 262 mmol/L. Der Patient war klinisch euvolämisch mit normalem Blutdruck und BUN/Kreatinin = 12/0,8. Aufgrund des hohen Urinwerts wurde eine CSW diagnostiziert, und der Patient erhielt 3% NaCl bei 35 ml/h plus NaCl-Tabletten von 2 g alle 6 Stunden sowie eine Erhöhung der isotonischen NaCl-Gabe auf 125 ml/h. In den nächsten 10 Stunden sank der Serumspiegel weiter auf 123 mmol/L, und der Patient reagierte schlecht, obwohl er in dieser Zeit insgesamt 26,25 g NaCl (450 mmol Na+) erhalten hatte. Die Endokrinologie wurde hinzugezogen, und die Diagnose wurde auf SIADH geändert. Isotonische NaCl- und NaCl-Tabletten wurden abgesetzt, und die 3%ige NaCl-Gabe wurde auf 70 ml/h erhöht. Nach 12 Stunden stieg der Serumspiegel auf 130, und die 3%ige NaCl-Gabe wurde durch eine Flüssigkeitsrestriktion von 750 ml/d ersetzt. Am fünften postoperativen Tag normalisierte sich der Serumwert auf 138 mmol/l, und der Patient war wach und hatte keine neurologischen Defizite.

Bei diesem Patienten führte eine falsche Diagnose von CSW zu einer Therapie, die die Hyponatriämie eher verschlimmerte als sie zu korrigieren, da man fälschlicherweise annahm, dass ein hoher Urinwert bei einem hyponatriämischen Patienten mit einer neurologischen Läsion auf CSW hinweist.

In der laufenden Debatte über die tatsächliche Prävalenz von CSW fehlen sorgfältig durchgeführte prospektive Studien, die die Ursache der Hyponatriämie bei neurologischen Erkrankungen kritisch bewerten. Eine kürzlich durchgeführte Studie von Hannon et al. (7) befasste sich mit diesem Mangel, indem sie 100 konsekutive Patienten mit akuter nicht-traumatischer aneurysmatischer SAB untersuchte, wobei ein einziger erfahrener Kliniker täglich den klinischen EKF/IVF-Volumenstatus sowie serielle Messungen von Plasmacortisol, AVP und natriuretischem Hirnpeptid (BNP) durchführte. Die Ergebnisse zeigten die erwartete hohe Inzidenz von Hyponatriämie bei Patienten mit SAB (49 %); die Ursache der Hyponatriämie war in 71,4 % auf SIADH und in 8,2 % auf einen akuten Glukokortikoidmangel zurückzuführen, während die übrigen Fälle durch eine falsche intravenöse Flüssigkeitsverabreichung oder Hypovolämie verursacht wurden. Keiner der Fälle erfüllte die historisch anerkannten Kriterien für die Diagnose einer CSW (7). Diese Studie deutet darauf hin, dass CSW eine seltene Ursache für Hyponatriämie bei SAB ist und, in Analogie dazu, wahrscheinlich auch bei anderen intrakraniellen Erkrankungen.

Um CSW zu verstehen, muss man die physiologischen Grundlagen der Natriurese in verschiedenen Krankheitszuständen kennen. Die Kürze dieses Leitartikels schließt eine umfassende Analyse dieser Frage aus, aber einige Schlüsselpunkte verdienen es, hervorgehoben zu werden.

1. Eine erhöhte Natriumausscheidung über die Nieren ist eine wesentliche Manifestation der SIADH, die in den Anforderungen für die Diagnose enthalten ist. Studien zur Stoffwechselbilanz haben gezeigt, dass bei Patienten mit SIADH während der Entwicklung einer Hyponatriämie eine übermäßige Natriumausscheidung im Urin und eine negative Natriumbilanz auftraten, aber schließlich entsprach die Natriumausscheidung im Urin der täglichen Natriumaufnahme. Die Patienten scheinen eine „Natriumverschwendung“ durch die Nieren aufzuweisen, da sie trotz Hyponatriämie weiterhin Natrium ausscheiden, aber sie haben einfach einen neuen stabilen Zustand einer neutralen Natriumbilanz erreicht, wenn auch mit einem niedrigeren Serumspiegel. Der erhöhte Urin bei den meisten Patienten mit intrakraniellen Störungen ist in der Regel auf die vorherige Verabreichung von isotonischer Kochsalzlösung zur Verhinderung von Gefäßspasmen zurückzuführen, wie bei diesem Patienten. Die Begrenzung der Hypotonie bei Patienten mit dem Risiko einer zerebralen Ischämie hat dazu geführt, dass die Behandlungsschemata auf einen Flüssigkeitsüberschuss ausgerichtet sind.

2. Experimentelle Studien zur langfristigen, durch antidiuretische Hormone induzierten Hyponatriämie haben gezeigt, dass ein erheblicher Teil der Hyponatriämie eher auf sekundäre Natriumverluste als auf Wasserretention zurückzuführen ist. In diesen Modellen verschlimmerte die Natriurese die Hyponatriämie jedoch nicht, sondern ermöglichte vielmehr eine Volumenregulierung des Blut- und ECF/IVF-Volumens (8).

3. Es gibt zahlreiche Präzedenzfälle für Hyponatriämie aufgrund von Natriumverlusten mit sekundärer Antidiurese bei Morbus Addison, sekundär bei Aldosteronmangel, sowie für Diuretika-induzierte Hyponatriämie. Charakteristisch für diese Erkrankungen ist, dass die Normalisierung des ECF/IVF-Volumens mit isotonischen Kochsalzinfusionen die Plasmaosmolalität in den Normalbereich zurückführt, indem die sekundäre AVP-Sekretion unterbrochen wird. Wenn die Hyponatriämie bei Patienten mit CSW über einen ähnlichen Mechanismus auftritt, sollte sie auch auf diese Therapie ansprechen; Studien haben jedoch gezeigt, dass dies nicht der Fall ist (9), wie es auch bei diesem Patienten der Fall war. In einigen wenigen berichteten Fällen von CSW/RSW wurde eine Korrektur der Hyponatriämie durch Aquarese nach isotonischer Kochsalzinfusion beobachtet (10), jedoch nicht in dem Ausmaß, wie es typischerweise bei Patienten mit Addison-Krankheit oder Diuretika-induzierter Hyponatriämie beobachtet wird.

4. Vermutete Mechanismen für die Natriurese bei CSW sind u. a. ein erhöhtes atriales natriuretisches Peptid/BNP, ein verringerter Nierensympathikotonus und eine Unterdrückung von Aldosteron trotz ECF/IVF-Volumendepletion, aber bisher wurden keine eindeutigen Beweise für einen dieser Mechanismen bei CSW erbracht. Bemerkenswert ist, dass Patienten mit SIADH erhöhte atriale natriuretische Peptid-/BNP-Werte aufweisen, die mit denen von CSW vergleichbar sind. Studien, die eine positive Wirkung von Fludrocortison bei hyponatriämischen Patienten mit intrakraniellen Störungen zeigen, werden als Beleg für eine unterdrückte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems angeführt (11), aber pharmakologische Dosen von Mineralocorticoiden führen vorhersehbar zu einer Natriumretention, selbst wenn kein Mineralocorticoidmangel vorliegt.

5. In neueren Studien wurde vorgeschlagen, dass das Ausbleiben einer Normalisierung der fraktionierten Uratausscheidung nach Korrektur der Hyponatriämie auf Patienten mit zugrundeliegender RSW hinweist (12), aber dies bleibt eine Hypothese, bis prospektive Studien an größeren Patientengruppen durchgeführt werden. Darüber hinaus handelt es sich hierbei um eine Post-hoc-Diagnose, die den Klinikern nicht hilft, eine angemessene Behandlung für hyponatriämische Patienten festzulegen.

Diese Überlegungen lassen die Möglichkeit aufkommen, dass Hyponatriämie mit intrakraniellen Erkrankungen eine gemischte Störung darstellen könnte, bei der einige Patienten sowohl eine unangemessene AVP-Sekretion als auch eine übertriebene Natriurese aufweisen; welcher Effekt in der klinischen Präsentation überwiegt, hängt von ihrer relativen Intensität und den Auswirkungen begleitender Therapien ab.

Eine vollständige Erörterung der Implikationen unseres derzeitigen Wissens über die Natriurese für die Behandlung der Hyponatriämie bei Patienten mit intrakraniellen Erkrankungen würde den Rahmen dieses Editorials sprengen. Da die Mehrheit der Hyponatriämie in solchen Fällen auf SIADH zurückzuführen ist, sollte diese Diagnose vollständig evaluiert und als solche behandelt werden, es sei denn, der Patient erfüllt die anerkannten Kriterien für die Diagnose einer CSW, wozu insbesondere klinische Anzeichen gehören, die auf eine ECF/IVF-Volumendepletion hindeuten (z. B. Hypotonie, unerklärliche Tachykardie, niedriger zentraler Venendruck, prärenale Azotämie, Hämokonzentration oder metabolische Alkalose), wenn eine laufende Natriurese vorliegt. Besteht Unklarheit über den Volumenstatus, kann ein begrenzter therapeutischer Versuch mit isotonischem NaCl (1-2 l) helfen, eine Volumendepletion von SIADH zu unterscheiden. Bei Ausbleiben einer anfänglichen positiven Reaktion wird eine fortgesetzte Infusion von isotonischer Kochsalzlösung die Hyponatriämie jedoch im Allgemeinen nicht korrigieren und kann bei einigen Patienten das Serum verschlimmern, da das infundierte Wasser zurückgehalten wird, während das Natrium ausgeschieden wird, ein Prozess, der als Entsalzung bezeichnet wird, wie es bei diesem Patienten der Fall war.

Warum ist CSW eine kuriose Geschichte? Vor allem, weil es nach 7 Jahrzehnten keine nachgewiesene pathophysiologische Grundlage für die Natriurese von CSW gibt. Was ist Fakt? Einige gemeldete Fälle scheinen auf die Diagnose einer CSW zu passen, und Kliniker, die Patienten mit Hyponatriurie behandeln, stellen gelegentlich solche Fälle fest. Was ist eine Fiktion? Die Annahme, dass ein hoher Prozentsatz der Fälle von Hyponatriämie bei Patienten mit neurologischen Störungen auf CSW zurückzuführen ist. Die vorhandenen evidenzbasierten Daten stützen diese Annahme nicht. Solange nicht mehr qualitativ hochwertige prospektive Studien wie die von Hannon et al. (7) durchgeführt werden, sollte CSW daher als seltene Ursache für Hyponatriämie im Vergleich zur viel häufigeren SIADH angesehen werden.

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