Abstract

Die Bewegung von Wasser in und aus Zellen ist ein grundlegender biologischer Prozess, der für das Leben unerlässlich ist. Diese Wasserbewegung reguliert nicht nur die Aktivität einzelner Zellen, sondern ist auch für das Funktionieren vieler Organsysteme und für die Aufrechterhaltung des Wasserhaushalts des gesamten Körpers verantwortlich. Es wurde schon lange vermutet, dass die Wasserbewegung durch biologische Zellmembranen in irgendeiner Weise durch Poren oder Kanäle verbessert oder erleichtert wird, aber die Suche nach diesen Kanälen war lang und mühsam. Wie so oft in der Wissenschaft wurde das Geheimnis des Wasserkanals schließlich 1992 zufällig von Peter Agre und seinen Kollegen an der Johns Hopkins University in Baltimore entdeckt, die sich mit Membranproteinen roter Blutkörperchen beschäftigten. Dieser „erste“ Wasserkanal trug ursprünglich den Namen CHIP28 und ist heute als Aquaporin 1 bekannt. 2003 erhielt Agre für diese Entdeckung den Nobelpreis für Chemie. Derzeit sind bei Säugetieren 13 Aquaporine bekannt, die in den meisten Geweben verteilt sind, doch wurden in niederen Organismen und im Pflanzenreich noch viel mehr identifiziert. Die Beteiligung von Aquaporinen an Prozessen wie der Harnkonzentration und der Homöostase von Körperflüssigkeiten, der Gehirnfunktion, der Drüsensekretion, der Hautfeuchtigkeit, der männlichen Fruchtbarkeit, dem Gehör, dem Sehvermögen und den meisten wichtigen Körperfunktionen, die man sich vorstellen kann, wird nun intensiv wissenschaftlich untersucht. Außerdem wurden Defekte in der Aquaporinfunktion mit verschiedenen Krankheiten und pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht. In diesem kurzen Überblick werden ihr Hintergrund, ihre Entdeckung und ihre Funktion in ausgewählten Körperprozessen erörtert, wobei der Schwerpunkt auf der Hydratation liegt.

© 2017 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Warum interessieren wir uns für Wasserkanäle?

Die Zellen, aus denen unser Körper besteht, bestehen größtenteils aus Wasser. Etwa 65% einer Zelle besteht aus Wasser. Gemessen an der Gesamtkörpermasse sind Babys am „saftigsten“, da sie zu 75 % aus Wasser bestehen; schlanke Erwachsene enthalten 60 % Wasser, während ältere Erwachsene nur 50 % Wasser enthalten. Der größte Teil des Trockengewichts des Körpers, das kein Wasser ist, besteht aus Knochen. Zum Vergleich: Der vielleicht wasserreichste Organismus ist der Kopfsalat (95 % Wasser), während wir Menschen mit einer Banane vergleichbar sind (65 % Wasser). Im Laufe der Evolution haben sich die Zellen aller Organismen so entwickelt, dass sie in einem solchen wässrigen Milieu optimal funktionieren, und erhebliche Schwankungen im Wassergehalt der Zellen führen zu einer Konzentration oder Verdünnung ihrer molekularen Bestandteile und verhindern eine normale Funktion. Daher müssen die Zellen die Wassermenge, die durch ihre Plasmamembran ein- und austritt, regulieren, um die zytosolische Konzentration von gelösten Stoffen, Ionen, Elektrolyten, Proteinen und Nukleinsäuren zu regulieren. Darüber hinaus wird auch die Wassermenge in den extrazellulären Räumen eines Organismus streng kontrolliert. Beim Menschen und anderen Säugetieren umfasst dies unter anderem das Blutvolumen, den interstitiellen Raum außerhalb der Blutgefäße, die Zerebrospinalflüssigkeit, das Kammerwasser im Auge und die Drüsensekrete.

Warum brauchen wir Wasserkanäle?

Um mit den sich ständig ändernden Stoffwechselbedürfnissen und Umgebungsbedingungen fertig zu werden, müssen die Zellen schnell Wasser zwischen ihrem Zytoplasma (innen) und der äußeren Umgebung (außen) austauschen, um ein konstantes Volumen aufrecht zu erhalten. Dies ist für viele niedere Organismen wichtig, die ausgeklügelte Mechanismen zur Regulierung des Zellvolumens entwickelt haben. Dabei geht es in der Regel nicht nur um den Wassertransport, sondern auch um Ionenflüsse (vor allem Na+, K+ und Cl-) durch die Membranen, damit diese nicht übermäßig anschwellen oder schrumpfen, wenn sie externen Flüssigkeiten mit unterschiedlicher Osmolalität ausgesetzt sind (z. B. von salzigem Meerwasser bis zu verdünntem Regenwasser). Zwar gibt es diese Ionentransportmechanismen auch bei Säugetieren, doch ein Großteil der „homöostatischen“ Regulierungsfunktion in höheren Organismen wird durch die Aufrechterhaltung einer konstanten inneren Umgebung erreicht, in der sich unsere Zellen befinden – das berühmte „milieu intérieur“ oder „das Meer im Inneren“, das Claude Bernard definiert hat. Dies wird größtenteils durch die Tätigkeit der Nieren erreicht, die in Abstimmung mit dem Gehirn das Plasmavolumen und die Plasmakonzentration (Osmolalität) messen und darauf reagieren, indem sie die Wassermenge, die sie in den Urin abgeben, erhöhen oder verringern. Darauf wird weiter unten näher eingegangen.

Neben der Aufrechterhaltung des Zellvolumens ermöglicht der schnelle Wasseraustausch zwischen den Zellen den Geweben und Organen die Absonderung und/oder Aufnahme von Wasser als Teil ihrer physiologischen Funktion. Epithelzellen, die einige Nierentubuli auskleiden, sind für diese Funktion besonders gut geeignet, aber auch Zellen in anderen Organsystemen können die transepitheliale Wasserbewegung regulieren, um funktionell wichtige Prozesse zu ermöglichen. Zum Beispiel sind die Flüssigkeiten, die von der Bauchspeicheldrüse, dem Gallengang, den Tränen-, Speichel- und Brustdrüsen sowie dem Plexus choroideus und dem Pigmentepithel der Netzhaut abgesondert werden, alle mit einer schnellen transepithelialen Wasserbewegung verbunden.

Wie bewegt sich das Wasser in die Zellen hinein und aus ihnen heraus?

Alle diese physiologischen Prozesse beinhalten eine Wasserbewegung durch die Zellmembranen. Es ist seit langem bekannt, dass die meisten Zellen, wenn sie in destilliertes Wasser gelegt werden, stark anschwellen und schließlich platzen können. Werden die Zellen dagegen in eine Salzlösung gelegt, deren Konzentration höher ist als die der Salze und anderer Komponenten in ihrem Zytoplasma, schrumpfen sie. Dieser Prozess ist zu einem großen Teil auf den osmotischen Wasserfluss zurückzuführen, der einen Konzentrationsgradienten hinauf- oder hinunterfließt und mit dem das System versucht, die osmotische Konzentration auf beiden Seiten der Zellplasmamembran ins Gleichgewicht zu bringen. Aber wie genau bewegt sich das Wasser durch die Zellmembran? Unter Verwendung eines speziellen Geräts, mit dem das Quellen und Schrumpfen roter Blutkörperchen gemessen werden kann, und eines experimentellen Modells, das leicht zu beschaffen und zu manipulieren ist, kamen die Forscher zu dem Schluss, dass Wasser zwei Wege durch die Membranen nehmen kann. Bei der Beobachtung des osmotischen Quellens und Schrumpfens bei unterschiedlichen Temperaturen entdeckte Solomon einen langsamen, temperaturabhängigen Prozess, der von einem viel schnelleren, temperaturunabhängigen Prozess überlagert wurde (Abb. 1). Der langsame Prozess spiegelte die Diffusionspermeabilität von Wasser durch die Fett-Lipid-Doppelschicht der Plasmamembran wider – Diffusion ist temperaturempfindlich. Der schnelle Prozess stand jedoch im Einklang mit dem Vorhandensein wässriger Poren in der Membran, die einen schnelleren, osmotisch bedingten Durchgang von Wasser ermöglichten, der keine Diffusion beinhaltete (Abb. 1). Macey, Farmer und andere wiesen dann nach, dass die Verbindung Quecksilberchlorid die schnelle Komponente dieses Prozesses deutlich hemmen kann, was auf das Vorhandensein einer Proteinpore – oder eines Wasserkanals – in der Membran hindeutet. Quecksilberchlorid bindet sich an Sulfhydrylgruppen (Cysteinreste) auf Proteinen und hemmt deren Funktion, in diesem Fall die Wasserdurchlässigkeit. Diese Untersuchungen an roten Blutkörperchen bestätigten also eindeutig das Konzept, dass Wasserporen für den schnellen, temperaturunabhängigen und osmotisch bedingten Durchgang von Wasser durch biologische Membranen verantwortlich sind. Wie wir sehen werden, wurden diese Poren später als Aquaporine identifiziert.

Abbildung 1

Wege, auf denen Wasser eine Lipiddoppelschicht einer Membran durchqueren kann. Wasser kann langsam durch die Doppelschicht zwischen den Lipidmolekülen diffundieren (in blau dargestellt). Dieser langsame Prozess ist stark temperaturabhängig, ähnlich wie die meisten Diffusionsvorgänge. Im Gegensatz dazu durchquert Wasser die Membran viel schneller durch wässrige Kanäle (Aquaporine – in braun dargestellt), und dieser Prozess ist viel weniger temperaturabhängig. Aquapoprine ermöglichen eine schnelle Wasserbewegung in und aus den Zellen, was für viele lebenswichtige physiologische Prozesse, einschließlich der Urinkonzentration, wichtig ist.

Die Niere reguliert den Wassergehalt unseres Körpers

Die Niere ist ein bemerkenswertes Organ, das am besten dafür bekannt ist, dass es das Blut „filtert“, um Abfallprodukte wie Harnstoff und andere Toxine zu entfernen, und dass es Urin produziert. Jeden Tag werden etwa 180 Liter Blut gefiltert, doch die meisten Menschen produzieren nur etwa 1,5 Liter Urin. Die genaue Menge hängt davon ab, wie viel man trinkt, wie heiß es ist und wie viel man sich bewegt (was zu Wasserverlust durch Schwitzen führt). Etwa 90 % der gefilterten Flüssigkeit wird in den proximalen Regionen der Niere entfernt, und dieser Wert ist bei den meisten Menschen ziemlich konstant. Die restlichen 10 % (18 l) werden jedoch unter dem Einfluss des antidiuretischen Hormons Vasopressin (VP) in den Nierensammelkanälen resorbiert. VP wird von der Hypophyse als Reaktion auf Dehydratation (die zu einem Anstieg der osmotischen Konzentration im Serum führt) oder Volumenverlust freigesetzt. Es wirkt über einen spezifischen Rezeptor, den Vasopressin-Rezeptor (V2R), auf die Epithelzellen der Nierensammelkanäle ein, um die Wasserrückresorption zu stimulieren, wodurch das Problem behoben und die Blutkonzentration und/oder das Blutvolumen wieder auf ein normales Niveau gebracht wird. Der Mechanismus, durch den VP diese Flüssigkeitsaufnahme durch das Epithel der Sammelkanäle bewirkt, ist inzwischen recht gut verstanden und beinhaltet Aquaporin-Wasserkanäle.

Die Krötenharnblase als Modell für die Niere

Es lohnt sich, einen Schritt zurückzutreten und zu betrachten, wie der Wirkmechanismus von VP experimentell untersucht wurde. Die Auswirkungen von VP auf die Nierenfunktion waren zwar schon seit einiger Zeit bekannt, aber für eine detaillierte Untersuchung der zellulären Wirkung wurde ein Modellsystem benötigt, das leichter zugänglich war als die Niere. Es ist sehr schwierig (aber nicht unmöglich), mit einzelnen Nierentubuli zu arbeiten, da diese sehr klein sind – sie haben nur einen Durchmesser von etwa 40 µm. Ein großer Durchbruch in der Forschung gelang, als Bentley (und andere) entdeckten, dass die Harnblase der Kröte als Reaktion auf das antidiuretische Hormon auch Wasser transportiert. Dies ist ein natürlicher Teil ihres Überlebensprozesses in der freien Natur. Wenn die Kröte in Wasser getaucht wird, nimmt sie über ihre Haut Wasser auf und produziert eine Menge sehr verdünnten Urin, den sie in einer großen, ballonartigen Blase speichert. Wenn die Kröte nur noch begrenzten Zugang zu Teichwasser hat und zu dehydrieren beginnt, wird ihr eigenes antidiuretisches Hormon (Vasotocin, ein Analogon von VP) ausgeschüttet und bewirkt, dass das Blasenepithel wasserdurchlässig wird. Auf diese Weise wird das in der Blase gespeicherte Wasser an das Blut zurückgegeben, um das Tier zu rehydrieren. Im Grunde genommen trägt die Kröte ihr eigenes Wasser in ihrer Blase mit sich herum. Die Harnblase der Kröte wurde so zu einem weit verbreiteten Surrogat für die Untersuchung und das Verständnis des VP-induzierten Wasserflusses durch das Epithel der Nierensammelkanäle.

Viele Jahre lang wurde die Krötenblase verwendet, um den Beginn und die Verschiebung der VP-Wirkung auf den Wasserfluss durch Epithelzellen zu untersuchen. Es wurden viele zelluläre Signalwege identifiziert, die diesen Prozess stromabwärts der VP-Rezeptor-Interaktion regulieren. Eine der faszinierendsten Erkenntnisse, die sich aus den zahlreichen Studien zur Krötenblase ergab, war das Konzept der Wasserkanäle, die in die Plasmamembran dieser Epithelzellen eingefügt werden, um die Membran und damit die Wasserdurchlässigkeit des Epithels zu erhöhen. Bei Hormonentzug würden diese „Wasserkanäle“ dann durch Internalisierung in die Zelle (ein als Endozytose bezeichneter Prozess) aus der Plasmamembran entfernt, wodurch die Membran wieder in ihren ursprünglichen undurchlässigen Zustand versetzt und der Wasserfluss verhindert würde. Diese Idee wurde von Wade veröffentlicht, der den Begriff „Shuttle-Hypothese“ prägte, um die Hin- und Herbewegung der Wasserkanäle zur und von der Zelloberfläche in Analogie zum NASA Space Shuttle zu beschreiben. Aber die Natur dieser Wasserkanäle blieb unbekannt.

Die Entdeckung der Aquaporin-Wasserkanäle

Trotz zahlreicher Versuche, das Protein zu identifizieren, das die Wasserkanäle bildet, war das Feld viele Jahre lang im Wesentlichen eingefroren. Alle gezielten Versuche, das Protein aus gereinigten Membranen von Erythrozyten aus Krötenblasen und aus der Niere zu isolieren, waren nur begrenzt erfolgreich, auch wenn einige Veröffentlichungen nahe dran waren und andere wichtige Informationen lieferten, wie z. B. Informationen über die Molekülgröße (etwa 30 kD) . Und so kam es, dass die Agre-Gruppe bei der Untersuchung von Rhesusfaktor-Proteinen in Erythrozytenmembranen eine konsistente „kontaminierende“ Bande bei etwa 28 kD auf ihren Gelen bemerkte. Anstatt diese Information zu verwerfen, gruben sie etwas tiefer und kamen zu dem Schluss, dass es sich dabei um den gesuchten Wasserkanal in den Erythrozyten handeln könnte. Er wurde isoliert und gereinigt, und Antikörper zeigten, dass er auch in Zellen der proximalen Tubuli der Niere und des dünnen absteigenden Gliedes von Henle exprimiert wurde – beide sind konstitutiv hoch wasserdurchlässig. Könnte dies der Wasserkanal sein? Der entscheidende Moment kam, als die Agre-Gruppe mRNA, die für dieses Protein kodiert, in ein In-vitro-Expressionssystem, Xenopus-Oozyten, injizierte. Die Membran der Eizellen ist normalerweise sehr wasserundurchlässig – die Eier werden in Süßwasser abgelegt und würden aufplatzen, wenn die Membran durchlässig wäre! Nach der Injektion von mRNA, die für den mutmaßlichen Wasserkanal kodiert, taten die in destilliertes Wasser eingelegten Eizellen jedoch genau das – sie platzten, während die Kontroll-Eizellen intakt blieben. Die Agre-Gruppe erkannte, dass die injizierte mRNA die Eizellen zur Produktion eines neuen Proteins gezwungen hatte, das, wenn es durch zelluläre Transportmechanismen zur Eizellenmembran transportiert wurde, die Membran hochgradig wasserdurchlässig machte. Es folgte ein großer Jubel. Eine Reihe von Veröffentlichungen bestätigte, dass dieses neue Protein mit der Bezeichnung CHIP28 (channel-forming integral membrane protein of 28 kD) der erste Wasserkanal war, der definitiv identifiziert werden konnte.

Die Aquaporin-Familie

Kurz nachdem die molekulare Identität von CHIP28 bekannt wurde, fanden andere eine Reihe homologer Proteine, die eine neue Familie bildeten. Sie wurden als Aquaporine bekannt. Zu der Zeit, als der Name zum ersten Mal verwendet wurde, waren bei Säugetieren 4 Aquaporine bekannt – AQP1, 2, 3 und 4. Inzwischen gibt es 13 Aquaporine bei Säugetieren, und Hunderte wurden in anderen Organismen, einschließlich Pflanzen, identifiziert. Sie weisen alle die gleichen strukturellen Merkmale auf, mit einem Molekulargewicht von etwa 30 kD in der nicht-glykosylierten Form und mehreren verschiedenen Glykosylierungszuständen, die zu einem höheren Molekulargewicht führen. Sie haben alle 6 transmembranüberspannende Domänen; die C- und N-Termini befinden sich beide im Zytoplasma; sie bilden ein funktionelles Tetramer in der Lipiddoppelschicht, und die Struktur der Wasserpore innerhalb des Proteins wurde für einige Aquaporine durch Röntgenkristallographie aufgeklärt. Unerwarteterweise sind einige Aquaporine stärker wasserdurchlässig als andere, und einige können neben Wasser auch andere Moleküle transportieren. So ist AQP3 beispielsweise durchlässig für Glycerin und AQP9 durchlässig für Harnstoff. Darüber hinaus sind einige Aquaporine durchlässig für Gase wie CO2 und NO . Das Gebiet der Aquaporinbiologie erweitert sich also ständig, und es wird immer wieder über neue und unerwartete Funktionen in verschiedenen Zellen und Geweben berichtet.

Aquaporin 1 und 2 (der VP-empfindliche Wasserkanal) in der Niere

AQP1, der Erythrozyten-Wasserkanal, wird in den proximalen Tubuli und den dünnen absteigenden Henle-Gliedern stark exprimiert, die beide zu jeder Zeit hoch wasserdurchlässig sind. Diese Tubulussegmente sind an der Rückresorption von 90 % des gefilterten Wassers beteiligt. Ein zweites Aquaporin, AQP2, wurde in den Hauptzellen des Sammelkanals in der Niere identifiziert. Dies sind die Zellen, die (wie die Krötenblase) ihre Wasserdurchlässigkeit als Reaktion auf das antidiuretische Hormon VP ändern und so die Rückresorption der restlichen Flüssigkeit – fast 20 l pro Tag – regulieren. AQP2 ist der VP-regulierte Wasserkanal. In Anwesenheit von VP reichert sich AQP2 an der Oberfläche der Hauptzellen an, und Wasser durchläuft das Epithel, angetrieben durch einen osmotischen Gradienten (Abb. 2). Die basolaterale Seite dieser Tubuli ist hypertonisch gegenüber der Flüssigkeit im Tubuluslumen, und das Wasser fließt in Gegenwart von VP entlang dieses Gradienten abwärts. Die basolaterale Membran der Hauptzellen ist immer wasserdurchlässig, da entweder AQP3 oder AQP4 in verschiedenen Teilen der Niere vorhanden ist. Somit ist die Menge an AQP2 in der apikalen Membran der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor, der die Wasserrückresorption in den Nierensammelkanälen reguliert. Viele Jahre der Forschung haben gezeigt, dass AQP2 zwischen der Plasmamembran und den zytoplasmatischen Vesikeln in den Hauptzellen zirkuliert und VP das Gleichgewicht so verändert, dass sich mehr AQP2 an der Zelloberfläche und weniger im Zellinneren ansammelt, was die Erhöhung der Membranpermeabilität erklärt (Abb. 2). Die Zellbiologie, die diesem Prozess zugrunde liegt, ist nur teilweise verstanden und beinhaltet eine Signalkaskade, die durch die Interaktion von VP mit seinem Rezeptor, die Aktivierung einer Adenylylzyklase zur Erhöhung des intrazellulären cAMP, die Aktivierung der Proteinkinase A und die Phosphorylierung des AQP2-Proteins ausgelöst wird. Die Phosphorylierung ist das entscheidende Ereignis, das die Membranakkumulation von AQP2 bewirkt, und mehrere Labors sind an Studien beteiligt, die auf ein besseres Verständnis dieses Prozesses abzielen. Der interessierte Leser wird auf die jüngsten detaillierten Übersichten über diesen Prozess verwiesen.

Abb. 2

Gewebeschnitte des Nierensammelkanals einer Brattleboro-Kontrollratte (a) und einer Ratte, die 30 Minuten lang mit Vasopressin (VP; b) infundiert wurde und dann immungefärbt wurde, um die Lage des AQP2-Wasserkanals (grüne Färbung) zu zeigen. Bei Kontrollratten ist AQP2 diffus in den Hauptzellen verteilt, die den Sammelkanal auskleiden, und das Wasser verbleibt im Tubuluslumen. Bei den mit VP behandelten Tieren sammelt sich AQP2 schnell in einem engen Band an der apikalen Membran der Hauptzellen an, die durchlässig werden und Wasser aus dem Lumen, durch die Zelle (Pfeile) und in das umgebende hypertone Interstitium wandern lassen, wo es anschließend über peritubuläre Kapillaren in den Kreislauf zurückgeführt wird. Balken = 5 μm.

Pathophysiologie der Aquaporine

Wie nicht anders zu erwarten, sind Aquaporine in verschiedene Krankheiten verwickelt, vor allem in der Niere (Abb. 3). Fehlfunktionen oder Mutationen in AQP2 oder, noch häufiger, in V2R verursachen nephrogenen Diabetes insipidus (NDI), bei dem die Patienten ihren Urin nicht konzentrieren können und theoretisch bis zu 18 l verdünnten Urin pro Tag ausscheiden könnten, d. h. die Menge, die normalerweise in den Sammelkanälen resorbiert wird. Aufgrund anderer Kompensationsmechanismen produzieren die meisten Patienten mit NDI zwischen 5 und 10 l pro Tag. Die verfügbaren Therapien können die Symptome nur teilweise lindern, und es sind weitere Anstrengungen erforderlich, um bessere Behandlungsmethoden zu finden. Die häufigste Ursache für NDI sind Patienten, die wegen einer bipolaren Störung mit Lithium behandelt werden. Lithium führt aus noch nicht vollständig geklärten Gründen zu einer starken Herunterregulierung des AQP2-Gens. Obwohl es eine sehr wirksame Therapie für bipolare Störungen ist, zögern viele Patienten aufgrund dieser und anderer Nebenwirkungen, eine Lithiumtherapie zu beginnen. Andere AQP-bezogene Störungen, die meist in Knockout-Tiermodellen identifiziert wurden, sind ein Defekt der Harnkonzentration (AQP1-Menschen wurden identifiziert), Katarakte (AQP0), Schlaganfall (AQP4) und brüchige Haut aufgrund von Hydratationsmängeln (AQP3). AQP1 und AQP2 werden auch mit der Zellmigration und der Wundheilung in Verbindung gebracht. Und schließlich hat die Attraktivität der Aquaporine die Phantasie von Werbeagenturen geweckt, die zum Beispiel in der Kosmetikindustrie tätig sind. Google it and see!

Abbildung 3

Defekte in der Aquaporin-2-Expression oder im Aquaporin-Transport verursachen eine Vielzahl von Krankheiten, die mit dem Wasserhaushalt zusammenhängen. Diese können erblich bedingt oder erworben sein. Eine Herabregulierung der AQP2-Membranakkumulation, die meist auf Mutationen im Vasopressin-Rezeptor (V2R) oder AQP2 selbst (seltener) zurückzuführen ist, verursacht einen nephrogenen Diabetes insipidus und die Produktion großer Mengen an verdünntem Urin. Diese Krankheit kann auch als Folge einer Reihe anderer Probleme erworben werden, von denen das häufigste die Lithium-induzierte Nephrotoxizität ist (siehe Text). Im Gegensatz dazu kommt es bei kongestiver Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und dem Syndrom der unangemessenen ADH-Sekretion (SIADH) zu einer unangemessenen Hochregulierung von AQP2 in der Membran der Hauptzellen der Sammelkanäle. Dies führt zu einer übermäßigen Anhäufung von Wasser im Körper, was zu Hyponatriämie, Ödemen und Bluthochdruck führt.

Future Directions

Ein spannender Bereich der Aquaporin-Biologie ist das Auftauchen sogenannter Moonlighting-Funktionen dieser Kanalproteine. Diese können mit ihrer Kanalfunktion zusammenhängen, wie im Fall der Gasdurchlässigkeit von AQP1, oder unabhängig von der Kanalaktivität sein, wie im Fall von AQP2, das über seine Interaktion mit Integrinen und der extrazellulären Matrix an der Nierenentwicklung beteiligt ist. Künftige Studien werden zweifellos weitere unerwartete Eigenschaften der Aquaporine aufdecken. Eine große Anzahl von Aquaporinen findet sich in „niederen“ Arten, die keine Säugetiere sind, wie Pflanzen, Mikroben und Pilze. Dies eröffnet die Möglichkeit, diese Informationen zu nutzen, um das Wachstum und die Anpassung von Pflanzen durch Stimulierung der AQP-Funktion zu verbessern und mikrobielle und Pilzinfektionen durch Hemmung der Aquaporine zu bekämpfen. Solche spezifischen Inhibitoren sind noch nicht verfügbar, könnten aber, wenn sie entwickelt werden, auch in der Medizin als Aquaretika (zur Behandlung von Bluthochdruck) und vielleicht bei Krebs (zur Verhinderung der Metastasierung) eine wichtige Rolle spielen. Wir müssen auch noch viel über die Zellbiologie des Aquaporin-Traffics lernen. Wie werden sie in der Zelle bewegt? Wie interagieren sie mit anderen Proteinen? Können alternative Signalwege identifiziert und genutzt werden, um die gestörte V2R-Signalübertragung bei NDI zu umgehen? Diese Arbeiten sind noch nicht abgeschlossen und versprechen, zelluläre Geheimnisse zu lüften, die nicht nur die AQP-Biologie betreffen, sondern auch andere wichtige zelluläre Transportvorgänge, die in eine Reihe anderer menschlicher Krankheiten verwickelt sind.

Danksagung/Offenlegungserklärung

D.B. und seine Kollegen im MGH-Programm für Membranbiologie haben kontinuierliche Unterstützung für ihre Arbeit an Aquaporinen von den National Institutes of Health erhalten, derzeit unter der Förderungsnummer DK096586. D.B. erhielt von Danone Research die Erstattung von Reisekosten und Anmeldegebühren für die Teilnahme an der H4H Scientific Conference.

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Dennis Brown, PhD

Program in Membrane Biology/Division of Nephrology

Massachusetts General Hospital, Simches Research Center

185 Cambridge Street, Suite 8202, Boston, MA 02114 (USA)

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Online veröffentlicht: 15. Juni 2017
Erscheinungsdatum: Juni 2017

Anzahl der Druckseiten: 6
Anzahl der Abbildungen: 3
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ISSN: 0250-6807 (Print)
eISSN: 1421-9697 (Online)

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