 Abstract |
Das Cowden-Syndrom (CS) ist eine seltene autosomal-dominante Multisystem-Genodermatose, die im Allgemeinen die Haut, die Mundschleimhaut, die Schilddrüse, die Brust und den Magen-Darm-Trakt betrifft. Sie ist gekennzeichnet durch ein spätes Auftreten im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt, ein außerordentliches Potenzial für bösartige Veränderungen, insbesondere in Brust und Schilddrüse, und eine identifizierbare Keimbahnmutation. In 80 % der Fälle ist das menschliche Tumorsuppressorgen, das Phosphatase- und Tensin-Homolog (PTEN), mutiert; in den übrigen Fällen sind Mutationen in den Genen KILLIN, SDH B/D, PIK3CA und AKT1 beteiligt. Die klinischen Anzeichen sind nicht nur die „essentiellen Perlen“ für eine frühe und genaue Diagnose von CS, sondern tragen auch zur rechtzeitigen Erkennung von Neoplasien bei, da sie der Krebsentwicklung um mehrere Jahre vorausgehen. Wir beschreiben den ersten indischen und den dritten weltweiten Bericht über Polydaktylie mit CS, besprechen diese Entität unter Hervorhebung der jüngsten klinischen Entwicklungen und betonen die Notwendigkeit regelmäßiger und gründlicher Vorsorgeuntersuchungen zur rechtzeitigen Erkennung und Behandlung der potenziell bösartigen Wucherungen. Wir haben auch eine Basisuntersuchung sowie ein detailliertes Screening-Programm für diese Patienten entwickelt.
Schlüsselwörter: Genodermatose, multiples Hamartom-Syndrom, Phosphatase- und Tensin-Homolog, KLLN (Killin), erbliches Krebsprädisposition-Syndrom
Wie wird dieser Artikel zitiert:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Fallbericht, Update und vorgeschlagene Diagnose- und Überwachungsroutinen. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
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Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Fallbericht, Update und vorgeschlagene Diagnose- und Überwachungsroutinen. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Available from: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Was war bekannt?
- Das Cowden-Syndrom (CS) ist eine seltene, autosomal-dominante, multisystemische, komplexe Genodermatose, die meist auf PTEN-Mutationen zurückzuführen ist
- Sie hat bemerkenswerte maligne Assoziationen, die ein aggressives Screening erfordern.
| Einleitung |
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Das Cowden-Syndrom (CS), das seit 1963 dokumentiert ist, ist ein seltenes autosomal-dominantes Multisystem-Hamartomatose-Syndrom mit Krebsprädisposition und unvollständiger Penetranz, Es handelt sich um ein seltenes, autodominantes, multisystemisches, hamartomatisches Syndrom mit unvollständiger Penetranz, variabler Expressivität und PTEN-Genmutation (Phosphatase und Tensin Homolog), dessen mukokutane Manifestationen, die praktisch universell sind, sich langsam entwickeln und von einer Vielzahl von Organen/Systemen – häufig Schilddrüse, Brust, Skelett und Magen-Darm-Trakt – gefolgt werden können, die bei 40 % der Patienten in der Entwicklung von mindestens einer Krebsart enden. Hier wird über einen Fall von CS mit charakteristischen mukokutanen Papeln, Kropf, Syndaktylie und der seltenen Assoziation von Polydaktylie berichtet, die zuvor nur zweimal dokumentiert wurde. Die wichtigsten Merkmale und jüngsten Fortschritte der CS werden kurz besprochen und eine Basisuntersuchung und Überwachungsroutine vorgeschlagen.
| Fallbericht |
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Eine 41-jährige Frau stellte sich mit zahlreichen erhabenen soliden Läsionen an Hals, Achselhöhlen, Leisten und Stirn seit 5 Jahren vor. Sie wurde mit je einem zusätzlichen Finger an der rechten Hand und am linken Fuß geboren, wobei ersterer vor zwei Jahrzehnten chirurgisch amputiert wurde. Vor 2 Jahren wurde sie wegen einer multinodulären Struma einer subtotalen Thyreoidektomie unterzogen. Die körperliche Untersuchung ergab Blässe, Makrozephalie, Syndaktylie (rechte 2. und 3. Zehe; linker Mittel- und Ringfinger) und Polydaktylie des linken Fußes sowie einen Amputationsstumpf neben dem rechten kleinen Finger. Die dermatologische Untersuchung ergab multiple Papeln auf der Stirn, Hautanhängsel am Hals, in den Achselhöhlen und in der Leiste, je ein verruköses Knötchen auf der Dorsa des linken Mittel- und des rechten Ringfingers, eine Narbe auf der Mittellinie des Halses (von einer Thyreoidektomie) und eine „kopfsteinpflasterartige“ Zunge mit zusammengewachsenen Papeln. Sie wurde als ein Fall von CS diagnostiziert und untersucht: Die hämatologische Untersuchung war bis auf das Hämoglobin (9 gm%) normal; Biopsie eines Akrenknotens: Ausgeprägte Hyperkeratose, Akanthose und Papillomatose; bildgebende Untersuchungen (Ultraschall des Abdomens und des Beckens, Röntgen der Brust, EKG, MRT des Gehirns und Echokardiographie) und bestimmte Spezialuntersuchungen (Endoskopie des oberen Verdauungstrakts, Koloskopie und Mammographie): Normal. Ein Test auf eine PTEN-Genmutation war nicht möglich. Akrochordons und Gesichtspapeln wurden elektrokauterisiert, Akralknötchen wurden entfernt und eine jährliche Überwachung wurde empfohlen.
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Abbildung 1: Beidseitige Syndaktylie (2. und 3. Zehe) und einseitige Polydaktylie (linker Fuß) Klicken Sie hier, um zu sehen |
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Abbildung 2: Zahlreiche hautfarbene Papeln über der Stirn Klicken Sie hier, um sie anzusehen |
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Abbildung 3: Mehrere hyperpigmentierte Hautstellen am Hals Klicken Sie hier, um sie anzusehen |
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Abbildung 4: „Kopfsteinpflaster-Erscheinung“ der Zunge Klicken Sie hier, um sie zu sehen |
| Diskussion |
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Obwohl ursprünglich von Costello beschrieben, definierten Lloyd und Dennis diese Entität und tauften sie nach Rachel Cowden, ihrer Patientin, die an Brustkrebs starb.
Eine nachweisbare Keimbahnmutation des PTEN-Tumorsuppressors auf Chromosom 10q23.3 und ein Funktionsverlust des resultierenden Proteins, der ein unkontrolliertes Zellwachstum über den Phosphoinositol-3-Kinase/AKT-Signalweg verursacht, tritt bei 80 % der Patienten auf, die die Diagnosekriterien für CS erfüllen. Das Succinat-Dehydrogenase B/D (SDHB/D)-Gen ist bei etwa 10 % der Patienten betroffen. Eine Unterexpression des PTEN- oder KILLIN-Gens – ein neues, TP 53-reguliertes Tumorsuppressorgen, das mit dem PTEN-Gen ko-loziert ist und ähnlich wie dieses funktioniert, aber in die entgegengesetzte Richtung transkribiert wird – kann aufgrund eines Funktionsverlustes durch andere Mechanismen wie Hypermethylierung für die Mehrheit der verbleibenden CS-Fälle verantwortlich sein. Mit der jüngsten Entdeckung der Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat-3-Kinase katalytische Untereinheit alpha (PIK3CA) und der AKT1-Gene gibt es derzeit sechs Gene, die für CS anfällig sind; allerdings sind PTEN, KILLIN und SDHB/D für 92 % der Fälle verantwortlich.
Diagnosekriterien für CS wurden ursprünglich von Salem und Steck im Jahr 1983 vorgeschlagen. Das internationale Cowden-Konsortium (1995) empfahl eine überarbeitete Klassifikation zur Bestimmung von CS-Familien, zu denen im Jahr 2000 Endometrium- und Nierenzellkarzinom hinzukamen.
Die Fülle der beschriebenen Läsionen, insbesondere der mukokutanen, die sich langsam entwickeln, fordert den Dermatologen auf, dieses Syndrom zu vermuten und eine rechtzeitige Untersuchung und ein aggressives Screening einzuleiten.
Die mukokutanen Manifestationen, die bei 99-100% der Patienten auftreten, reichen von Gesichtspapeln, üblicherweise Trichilemmomen, akralen Keratosen (70%), punktförmigen palmoplantaren Grübchen (40%) und Akrochordonen (15%) bis hin zu subkutanen Lipomen; weniger charakteristische dyspigmentäre, atrophische, zystische und nageldystrophische Läsionen sowie gutartige Tumore kommen vor. Der lineare Cowden-Nävus, ein nicht-organoider epidermaler Naevus, der charakteristischerweise mit segmentalem CS vom Typ 2 assoziiert ist, wurde kürzlich (2007) als eigenständige Entität etabliert. Es treten Basalzell-, Merkelzell- und Plattenepithelkarzinome auf. Orale Läsionen (in 83 %) treten im Allgemeinen als zusammengewachsene weiße linguale Papeln auf, die ein „Kopfsteinpflaster“-Erscheinungsbild ergeben.
Extrakutane Manifestationen treten in etwa 90 % auf, am häufigsten (67 %) unter Beteiligung der Schilddrüse in Form einer kolloidalen Struma, einer Thyreoglossuszyste, einer Schilddrüsenentzündung (3 %), einer Hypo-/Hyperthyreose, eines Adenoms und eines Karzinoms (12 %).
Skelettale Anomalien treten bei einem Drittel der Patienten auf; Makrozephalie, die am weitesten verbreitet ist (80 %), und Polydaktylie, eine ungewöhnliche Anomalie, über die bisher nur zweimal berichtet wurde; weitere Anomalien sind ein hochgewölbter Gaumen (15 %), adenoide Fazies, Kyphoskoliose, Knochenzysten und Syndaktylie.
Brusterkrankungen wurden in 50-76% berichtet; , vor allem Fibroadenome (80%) und Fibrozysten (60%), letztere in der Regel als Krebsvorstufe, die sich bei 36% der betroffenen Frauen als Tumor entwickelt. Das hohe (85%) Lebenszeitrisiko, in jungem Alter (im Mittel 40 Jahre) und häufig beidseitig (25%) an Brustkrebs zu erkranken, erfordert eine strenge Überwachung und ggf. eine prophylaktische Mastektomie.
Bei der Magen-Darm-Endoskopie werden Polypen (in 85 %), häufiger kolorektale Polypen, pathologisch nachgewiesen: Überwiegend hamartomatös, aber mit einem Lebenszeitrisiko von 16 %, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln.
Die Behandlung kann nur symptomatisch oder ästhetisch sein, nachdem ein hoher Verdachtsindex und eine gründliche Untersuchung (vorgeschlagen in ) eine frühzeitige Diagnose von CS ermöglicht. Mukokutane Läsionen sprechen prompt auf systemisches Acitretin an, treten aber nach Absetzen wieder auf. Gesichtspapeln wurden mit allen Modalitäten der Warzenbehandlung behandelt. Künftige Behandlungsmöglichkeiten zielen auf die Wiederherstellung PTEN-assoziierter molekularer Signalwege ab. Eine frühzeitige Ausrichtung auf das mTOR-Protein (mammalian target of rapamycin) und die Unterdrückung des überschießenden PI3K/Akt-Signalwegs durch eine rechtzeitige Verabreichung von Rapamycin könnte sich als heilsam erweisen, wie eine im Oktober 2012 abgeschlossene Studie des U.S. National Cancer Institute zeigt. Die Rolle von Vitamin E als ergänzendes und präventives Mittel zur Krebsbekämpfung bei CS-Patienten mit SDH-Mutationen ist erwiesen.
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Tabelle 1: Vorgeschlagenes Baseline-Workup für das Cowden-Syndrom Klicken Sie hier, um es zu sehen |
Da die mukokutanen Manifestationen von CS der Krebsentwicklung um mehrere Jahre vorausgehen, kann die dermatologische Beratung diesen Patienten eine Gelegenheit für ein fachkundiges Screening zur Krebsprävention bieten. Wir schlagen eine Screening-Routine vor, die sich an den Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (aktualisiert 2010) orientiert, modifiziert durch einen früheren – mit 21 Jahren – Beginn der jährlichen Mammographie/MRT der Brust, USG der Schilddrüse ab 10 Jahren in Übereinstimmung mit den Empfehlungen von Reigert-Johnson et al. und prophylaktische Hysterektomie und Thyreoidektomie.
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Tabelle 2: Vorgeschlagene Screening-Routine für das Cowden-Syndrom Klicken Sie hier zur Ansicht |
Genetische Tests auf Genaberrationen helfen bei der Krebsbehandlung, z. B. Patienten mit KILLIN-Hypermethylierung, bei denen eine höhere Rate an Brust- (3-fach) und Nierenkrebs (>2-fach) besteht als bei Patienten mit PTEN-Mutationen, können fundierte Entscheidungen darüber treffen, wann sie mit der Krebsüberwachung beginnen sollten und ob sie prophylaktische Operationen in Betracht ziehen sollten. Diejenigen mit SDH-Mutationen können möglicherweise von einer zusätzlichen Gabe von Vitamin E profitieren. Trotz der hohen Inzidenz von sporadischen Mutationen bei CS – wie auch in unserem Fall – sollte auch Verwandten ersten Grades zu Gentests geraten werden.
| Schlussfolgerung |
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Wie unsere Patientin stellen sich die meisten von ihnen lediglich zur ästhetischen Behandlung ihrer Schleimhautläsionen vor, was dem Dermatologen eine günstige Gelegenheit bietet. Daher werden eine Verdachtsdiagnose, eine angemessene Untersuchung und ein aggressives Screening, wie vorgeschlagen, dazu beitragen, eine rechtzeitige Diagnose zu stellen und so eine erfolgreiche Behandlung zu ermöglichen.
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Was ist neu?
- Nach der Entdeckung neuer Gene, die für CS anfällig sind, hat sich ihre Zahl auf sechs erhöht, darunter PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA und AKT1
- Die Entdeckung neuer Gene in der Pathogenese von CS hat den Weg zu neuen Behandlungsmethoden wie Vitamin E geebnet und wird dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die für eine genetische Beratung geeignet sind
- Sirolimus zur Behandlung von Hamartomen bei CS
- Baseline-Workup-Routine für neu diagnostizierte CS-Patienten
- Aggressive Screening-Routine auf der Grundlage der jüngsten Inzidenzen verschiedener Krebsarten bei CS
- Der erste indische und der dritte weltweite Bericht über Polydaktylie bei CS.
Abbildungen
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