DEB Laboratory
Forschungsziele: Wir untersuchen im Großen und Ganzen die Mechanismen der Herzreparatur und -regeneration und untersuchen insbesondere die Schnittstelle zwischen narbenbildenden Zellen und Herzvorläuferzellen bei der Regulierung der Reaktion auf eine Herzverletzung. Wir verwenden eine Vielzahl von genetischen, molekularen und physiologischen Ansätzen, um zu untersuchen, wie das Ergebnis einer Reparaturreaktion manipuliert werden kann, um die Narbenbildung zu minimieren und die Herzfunktion zu verbessern. Die wichtigsten Projekte des Labors sind im Folgenden zusammengefasst:
Reparatur und Regeneration des Herzens
Das Herz ist nicht in der Lage, den Herzmuskel nach einem Herzinfarkt zu regenerieren, und verlorener Herzmuskel wird durch Narbengewebe ersetzt. Narbengewebe trägt nicht zur Kontraktionskraft des Herzens bei, so dass der verbleibende lebensfähige Herzmuskel einer größeren hämodynamischen Belastung ausgesetzt ist. Im Laufe der Zeit versagt der Herzmuskel schließlich, was zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz führt. In den Vereinigten Staaten wird jährlich bei 500.000 Patienten eine Herzinsuffizienz diagnostiziert. Die Unfähigkeit des Herzens, den Herzmuskel zu regenerieren, in Verbindung mit einer vorherrschenden fibrotischen Verletzungsreaktion sind daher nach wie vor die größten Hindernisse bei der Behandlung von Herzkrankheiten.
Unser Labor untersucht die Schnittstelle zwischen kardialen Fibroblasten (narbenbildende Zellen) und kardialen Vorläuferzellen, um herauszufinden, wie ein Cross Talk zwischen diesen Zellen die Herzreparatur reguliert. Wir verwenden Mäusemodelle für Herzverletzungen und setzen eine Reihe von Fate-Mapping- und konditionalen Knockout-Strategien ein, um bestimmte Gene zu bestimmten Zeitpunkten nach der Verletzung zu verändern, um unsere Fragen zu untersuchen. Wir untersuchen den Wnt-Signalweg, eine Familie von 19 eng verwandten Proteinen, die eine Schlüsselrolle bei der Organogenese, Wundheilung und Krebs spielen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Wnt1, ein Wnt, von dem bekannt ist, dass es eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems spielt, eine wichtige Rolle bei der Regulierung einer fibrotischen Verletzungsreaktion im Herzen spielt. Mit Hilfe von transgenen und konditionalen Knock-Out-Strategien wollen wir die fibrotische Reparaturreaktion des Herzens verändern, um eine Regeneration zu ermöglichen.
Epikard und Mechanismen der EMT
Der zweite Forschungsbereich unseres Labors ist das Verständnis der Biologie des Epikards und der Art und Weise, wie es die Wundheilung im erwachsenen Herzen reguliert. Das Epikard ist eine einzelne Schicht von Epithelzellen, die das Herz umgibt. Obwohl das Epikard für die Entwicklung des Herzens von entscheidender Bedeutung ist, ist nur wenig über die Funktion des Epikards im erwachsenen Herzen bekannt. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass das Epikard nach einer Herzverletzung eine Wnt-abhängige epithelial-mesenchymale Transition durchläuft und kardiale Fibroblasten erzeugt, die sich im subepikardialen Raum ansiedeln und zur kardialen Fibrose beitragen. Wir haben beobachtet, dass die epikardiale EMT eine kritische Reparaturreaktion des Herzens ist und eine Störung der epikardialen EMT die Herzfunktion nach einer akuten Herzverletzung verschlechtert. Die molekulare Regulierung der epikardialen EMT, die Identifizierung von Vorläufern im Epikard, aus denen sich kardiale Fibroblasten entwickeln, und ihre Rolle bei der Wundheilung bilden einen weiteren Schwerpunkt unseres Labors.
Herzverkalkung
Die Verkalkung des Herzens ist ein vorherrschender Phänotyp des alternden Herzens, und eine pathologische Verkalkung ist prädisponierend für Herzerkrankungen. So führt die Verkalkung des Reizleitungssystems beim Menschen zu einer Verlangsamung der Erregungsleitung und zu Herzblockaden, während die Verkalkung der Herzklappen zu einer Versteifung der Klappenblätter und zu einer Obstruktion oder Regurgitation des Blutes durch die Klappen führt, die auf eine mangelhafte Koaptation der Klappenblätter zurückzuführen ist. Die Herkunft der Zellen, die zur Verkalkung des Herzens beitragen, und die Mechanismen, die die Kalziumablagerung regulieren, sind nach wie vor unverstanden. Anhand menschlicher Herzklappen (die bei einem chirurgischen Ersatz von verkalkten Herzklappen gewonnen werden) isolieren und untersuchen wir Vorläuferpopulationen, die zur Herzverkalkung beitragen können. Wir verfügen auch über Mausmodelle für Verkalkung, die wir verwenden, um Schicksalskarten über potenzielle Vorläuferpopulationen zu erhalten, die zur Herzverkalkung beitragen, und um Mechanismen zu untersuchen, die Vorläuferzellen dazu bringen, ein Osteoblastenschicksal (kalziumbildende Zellen) anzunehmen. Dieses Projekt ermöglicht die Untersuchung von Mechanismen sowohl in Mausmodellen als auch in menschlichem Gewebe.
Personal:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publikationen:
DEB_LAB_PUBS
Kontakt:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Büro: (310) 825-9911