Abstract
Cadmium ist ein Schwermetall von beträchtlicher Toxizität mit zerstörerischer Wirkung auf die meisten Organsysteme. Es ist beim Menschen weit verbreitet, wobei die Hauptkontaminationsquellen Zigarettenrauch, Schweißarbeiten sowie kontaminierte Lebensmittel und Getränke sind. Die toxischen Auswirkungen werden diskutiert und scheinen proportional zur Cadmiumbelastung des Körpers zu sein. Die Entgiftung von Cadmium mit EDTA und anderen Chelatbildnern ist möglich und hat sich bei Menschen und Tieren als therapeutisch vorteilhaft erwiesen, wenn sie nach etablierten Protokollen erfolgt.
1. Einleitung
Cadmium (Cd) ist ein natürlich vorkommendes Metall, das im Periodensystem der Elemente zwischen Zink (Zn) und Quecksilber (Hg) liegt und sich chemisch ähnlich wie Zn verhält. Es liegt im Allgemeinen als zweiwertiges Kation vor, das mit anderen Elementen komplexiert ist (z. B. CdCl2). Cd kommt in der Erdkruste in einer Konzentration von etwa 0,1 ppm vor, wobei es in der Regel als Verunreinigung in Zn- oder Bleilagerstätten vorkommt und daher hauptsächlich als Nebenprodukt bei der Verhüttung von Zn oder Pb anfällt.
Gewerblich wird Cd in Fernsehbildschirmen, Lasern, Batterien, Farbpigmenten, Kosmetika und bei der Verzinkung von Stahl sowie als Barriere bei der Kernspaltung verwendet und wurde vor den 1960er Jahren zusammen mit Zink zum Schweißen von Dichtungen in Bleiwasserrohren eingesetzt. Etwa 600 Tonnen werden jährlich in den Vereinigten Staaten hergestellt, und etwa 150 Tonnen werden importiert.
Die Exposition des Menschen gegenüber Cd erfolgt hauptsächlich durch Einatmen oder Verschlucken. Je nach Partikelgröße werden zehn bis fünfzig Prozent des eingeatmeten Cadmiumstaubs absorbiert. Die Absorption durch Hautkontakt ist vernachlässigbar. Etwa fünf bis zehn Prozent des mit der Nahrung aufgenommenen Cd werden absorbiert, ebenfalls abhängig von der Partikelgröße. Die intestinale Absorption ist bei Personen mit Eisen-, Kalzium- oder Zinkmangel größer.
Zigarettenrauchen gilt als die wichtigste Quelle der Cadmiumexposition des Menschen. Die Cd-Werte im Blut und in den Nieren sind bei Rauchern durchweg höher als bei Nichtrauchern. Die Inhalation durch industrielle Exposition kann am Arbeitsplatz, z. B. beim Schweißen oder Löten, erheblich sein und zu schwerer chemischer Pneumonitis führen.
Die Exposition gegenüber Cadmium erfolgt durch den Verzehr von kontaminierten Lebensmitteln (z. B. Krustentiere, Organfleisch, Blattgemüse, Reis aus bestimmten Gebieten Japans und Chinas) oder Wasser (entweder aus alten Zn/Cd-versiegelten Wasserleitungen oder durch industrielle Verschmutzung) und kann langfristige gesundheitliche Auswirkungen haben. Auch die Verunreinigung von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln kann eine Kontaminationsquelle sein.
2. Absorption und Verteilung
Nach der Absorption wird Cd durch den Körper transportiert, wobei es gewöhnlich an ein sulfhydrylgruppenhaltiges Protein wie Metallothionein gebunden wird. Etwa 30 % lagern sich in der Leber und 30 % in den Nieren ab, der Rest verteilt sich im ganzen Körper, wobei die Clearance-Halbwertszeit fünfundzwanzig Jahre beträgt. Die Halbwertszeit von Cadmium im Blut wurde auf 75 bis 128 Tage geschätzt, aber diese Halbwertszeit entspricht in erster Linie der Ablagerung in den Organen und nicht der Ausscheidung aus dem Körper. Folglich sind die Cd-Werte in Blut, Haaren und Urin ein schlechtes Surrogat für die Belastung des Körpers und spiegeln in erster Linie die kürzliche Exposition wider, wie dies auch bei den anderen Schwermetallen der Fall ist. Für eine genaue Schätzung der Cd-Belastung des Körpers sind Urin-Provokationstests erforderlich.
3. Mechanismen der Toxizität
Die Toxizität von Cadmium wurde in mehreren Organen nachgewiesen, wie später erläutert wird. Cadmium induziert Gewebeschäden durch die Erzeugung von oxidativem Stress, epigenetische Veränderungen der DNA-Expression, Hemmung oder Hochregulierung von Transportwegen, insbesondere im proximalen S1-Segment des Nierentubulus. Zu den weiteren pathologischen Mechanismen gehören die konkurrierende Beeinträchtigung der physiologischen Wirkung von Zn oder Mg, die Hemmung der Häm-Synthese und die Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion, die möglicherweise zur Apoptose führt. Ein Abbau von Glutathion wurde ebenso beobachtet wie eine strukturelle Verzerrung von Proteinen aufgrund der Bindung von Cd an Sulfhydrylgruppen. Diese Wirkungen werden durch die Wechselwirkung mit anderen toxischen Metallen wie Pb und As verstärkt und möglicherweise durch Zn oder Se (siehe weiter unten) und durch Faktoren, die die Nrf2-Konzentration erhöhen, gemildert.
4. Klinische Toxizität
Die klinischen Symptome der Cadmiumtoxizität hängen vom Weg, der Menge und der Geschwindigkeit der Exposition ab. Das Hauptorgan der toxischen Wirkung beim Menschen ist die Niere, wo das S1-Segment des proximalen Tubulus ein Hauptziel der Cd-Ablagerung ist, mit klinisch beobachtbaren Defekten in der Protein-, Aminosäure-, Glukose-, Bikarbonat- und Phosphatrückresorption (Fanconi-Syndrom), die auf Cd-induzierte oxidative Schäden an Transportproteinen und Mitochondrien zurückzuführen sind, die die Apoptose von Tubuluszellen auslösen können. Es wird nach wirksamen antioxidativen Therapien gesucht, und es gibt In-vitro-Beweise dafür, dass Selen und Zink die toxischen Wirkungen von Cadmium zumindest teilweise antagonisieren können. Wie bereits erwähnt, lagern sich etwa 30 % des Körpercadmiums im Bereich der Nierentubuli ab, wobei die tubulären Schäden proportional zur Menge des nicht an Metallothionein gebundenen Cadmiums sind. Diabetiker sind anfälliger für tubuläre Nierenschäden durch Cd-Exposition als Kontrollpersonen .
Cadmium kann auch den Vitamin-D-Stoffwechsel in der Niere beeinträchtigen, was sich nachteilig auf die Knochen auswirkt. Dieser Effekt kann in Verbindung mit einer direkten Cd-Beeinträchtigung der Kalziumaufnahme im Darm und einer Störung des Kollagenstoffwechsels zu Osteomalazie und/oder Osteoporose führen. Das extremste Beispiel für diesen Prozess ist die Itai-itai-Krankheit in Japan, die starke Schmerzen aufgrund von Osteomalazie mit Osteoporose, renaler tubulärer Dysfunktion, Anämie und Kalzium-Malabsorption kombiniert.
Zu den Mechanismen der Cd-Toxizität in den Knochen gehört die Stimulierung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23, der eine Phosphaturie induziert und die Phosphataufnahme verringert, was zu Osteomalazie führt. Cd ist durch unbekannte Mechanismen toxisch für MC3T3-Osteoblasten und stimuliert Osteoklasten, was zu Osteoporose führt. Cd senkt den Serum-Osteocalcin-Spiegel bei Ratten. Diese Faktoren wirken offenbar zusammen, um bei Cd-exponierten Kindern Calciurie zu induzieren, die Knochenresorption zu erhöhen und die Knochenmineraldichte zu verringern.
Cadmium beeinflusst das kardiovaskuläre System auf verschiedene Weise. Die Literatur ist etwas widersprüchlich, aber vieles spricht dafür, dass Cd eine Rolle bei der Entstehung von Bluthochdruck und Diabetes spielt, wobei es offenbar direkte toxische Auswirkungen auf die Gentranskription im Gefäßendothel hat. Epidemiologische Erkenntnisse bringen Cd mit plötzlichem Herztod, peripherer Arterienerkrankung, erhöhter Dicke der Gefäßintima und Herzinfarkt in Verbindung. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören die Unterbrechung von Kalziumkanälen und die direkte Vasokonstriktion sowie die Hemmung von NO und möglicherweise anderen Vasodilatatoren. Cd induziert auch direkt oxidativen Stress, erhöht die Lipidperoxidation und führt zu einem Abbau von Glutathion. Cadmium reichert sich in der Aortenwand an. Cadmium wird offenbar durch Cd-beladene Monozyten in die Gefäßwand eingebracht, die sich zu Schaumzellen differenzieren. Kadmium lagert sich auch in den glatten Muskelzellen der Gefäße ab und führt zur Apoptose von Endothelzellen. Direkte strukturelle Schäden am Myokard wurden ebenfalls dokumentiert .
Die Hämatopoese wird nachteilig beeinflusst, insbesondere bei der itai-itai-Krankheit, bei der eine schwere Anämie in Verbindung mit einer ausgeprägten Unterdrückung der Erythropoietinproduktion beobachtet wird. Hämolyse kann auch ein Faktor bei der Erzeugung von Cd-assoziierter Anämie sein, die trotz erhöhter Fe-Speicher im Körper infolge von Hämolyse und erhöhter duodenaler Fe-Absorption zu Eisenmangelindizes führen kann .
Auch das Immunsystem leidet unter einer Cd-induzierten Beeinträchtigung auf mehreren Ebenen. Pränatale Cd-Exposition kann die postnatale T-Zell-Produktion und die Reaktion auf Immunisierung beeinträchtigen, ebenso wie eine dysregulierte Thymozytenentwicklung. Postnatale Cd-Expositionen führen zu einem Zellzyklus-Stillstand und Apoptose in Milzzellen. Cd induziert erhöhte Raten von Autoimmunität, eine erhöhte Produktion von unspezifischen Antikörpern und eine verringerte Produktion von antigenspezifischen Antikörpern. Die Lymphozytenproliferation und die Aktivität der natürlichen Killerzellen werden ebenfalls durch Cd unterdrückt. Metallothionein schützt vor der Immuntoxizität von Cd.
Cadmium hat eine beträchtliche endokrine Wirkung, die offenbar alle Hypophysenhormone außer Kraft setzt. In der NHANES-Erhebung 2007-8 wurden erhöhte Cd-Werte im Blut mit einer unterdrückten TSH-Produktion in Verbindung gebracht, während erhöhtes Cd im Urin mit erhöhten T3- und T4-Serumspiegeln verbunden war .
Cadmium gilt als Metallöstrogen, aber die Beweise für diese Behauptung sind in In-vitro- und In-vivo-Tierstudien stärker als in bevölkerungsbezogenen Humanstudien . Sie stützt sich teilweise auf die Bindung von Cd an die Östrogenrezeptoren von Brustkrebs. Es scheint, dass östrogenähnliche Wirkungen von Cd auf einem anderen Mechanismus beruhen als der von steroidalen Östrogenen .
Die männliche Unfruchtbarkeit bei Ratten infolge einer Cd-Exposition ist auf eine Schädigung der Blut-Hoden-Schranke zurückzuführen, die die Adhäsion der Keimzellen verringert, was zu einem Verlust von Keimzellen, einer verringerten Spermienzahl und zu Subfertilität oder Unfruchtbarkeit führt . Studien an Ratten deuten ferner darauf hin, dass Cd die Produktion von Prostaglandin F2alpha induzieren kann, das beim Mann eine Verengung der Schwellkörper und eine unterdrückte Testosteronsynthese und -sekretion sowie bei der Frau die Zerstörung des Gelbkörpers und des Fötus bewirkt. Dies geschieht möglicherweise durch die Hemmung des steroidogenen akuten regulatorischen Proteins (StAR), das für den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Steroidogenese verantwortlich ist. Epidemiologische Studien am Menschen haben jedoch Cd nicht als Ursache für männliche Unfruchtbarkeit oder erektile Dysfunktion bestätigt.
Cadmiumexposition ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer Insulinresistenz . In der koreanischen NHANES-Studie wurde ein starker Zusammenhang zwischen dem Cd-Gehalt im Blut und der Entwicklung des metabolischen Syndroms festgestellt, dessen Mechanismen noch nicht geklärt sind, aber möglicherweise mit einer mechanischen Verzerrung des Insulinrezeptors zusammenhängen. Die Cd-Wirkung auf die Insulinresistenz kann durch eine Supplementierung von Fe, Ca, Mg und Zn minimiert werden (was auch das Cd-assoziierte Risiko für Krebs, Knochenbrüche, Gefäßerkrankungen und die Gesamtmortalität verringert).
Cadmium verursacht nachweislich oxidativen Stress und histologisch sichtbare Membranstörungen im Zentralnervensystem mit einer Verringerung der Acetylcholinesterase-Aktivität, einem Anstieg der Marker für oxidativen Stress, einem Abbau von Glutathion, Superoxiddismutase 2 und anderen Antioxidantien sowie einem Abbau von Katalase, Glutathionperoxidase und Glutathion-S-Transferase. Diese Veränderungen haben offenbar zur Apoptose kortikaler Zellen im zentralen Nervensystem geführt, möglicherweise aufgrund der Phosphorylierung der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II. Cd kann auch den Einstrom durch Kalziumkanäle hemmen.
Klinisch zeigen Menschen mit erhöhtem Cd im Blut oder Urin eine verminderte Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistung. Darüber hinaus hatten Menschen mit hohen Cd-Werten im Urin ein signifikant vermindertes Gehör für tiefe Frequenzen. In ähnlicher Weise weisen Ratten mit hohen Cd-Werten im Urin eine verminderte Lernfähigkeit auf. Intranasales Cadmium zerstört die Funktion des Geruchsnervs bei der Ratte. Cadmium erhöht die Frequenz spontaner kortikaler elektrischer Aktivität bei der Ratte, verlängert die Latenzzeit sensorisch evozierter Potenziale und beeinträchtigt die Fähigkeit, Frequenzen zu verfolgen, selbst bei Ratten ohne nachweisbare Cd-Ablagerungen im Gehirn.
Die United States Environmental Protection Agency betrachtet Cd als Karzinogen der Klasse B1. Es gibt widersprüchliche Beweise, die eine Verbindung zwischen Cd-Exposition und Brustkrebs herstellen und diese Verbindung leugnen. Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind ebenfalls mit dem Cd-Konsum korreliert. In der dritten NHANES-Kohorte wurde Cd mit Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs sowie Non-Hodgkin-Lymphomen in Verbindung gebracht. Andere Forscher haben einen plausiblen Zusammenhang zwischen Cd und Lungenkrebs und schwache Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Cd und Non-Hodgkin-Lymphom gefunden.
5. Verringerung der Körperbelastung
In der Literatur gibt es keine Einigkeit über die Behandlung der Cd-Toxizität. Es gibt nur wenige und anekdotische Studien am Menschen. Zwar gibt es klinische Protokolle für den Einsatz von EDTA, DMPS und DMSA, doch beruhen diese größtenteils auf klinischen Erfahrungen sowie auf In-vitro- und Tierstudien. EDTA ist das für den klinischen Einsatz am meisten akzeptierte Mittel. Obwohl es selbstverständlich erscheint, dass eine Verringerung der Cd-Belastung des Körpers die toxischen Wirkungen verringern würde, sind sich nicht alle Behörden einig, dass aktive Maßnahmen über die Vermeidung hinaus angezeigt sind, zumindest bei akuten Vergiftungen, bei denen die Sorge besteht, dass die Chelatbildung die Schädigung der Nierentubuli verschlimmern könnte. Bei chronischer Exposition gibt es jedoch beträchtliche Beweise für die klinische Wirksamkeit der Chelatbildung, sowohl beim Menschen als auch bei Versuchstieren. Es wurden mehrere Chelatbildner verwendet. Zu den klinisch verfügbaren Chelatbildnern gehören EDTA, DMPS, DMSA und British Anti-Lewisite (BAL). BAL ist toxischer als seine Derivate DMPS und DMSA und wird nur selten klinisch verwendet. Mehrere experimentelle Chelatoren, darunter DTPA (erhältlich in der nationalen strategischen Reserve für Strahlenvergiftungen), NaB und andere, werden ebenfalls untersucht, sind aber derzeit nicht klinisch verfügbar.
Es steht fest, dass EDTA , DMPS und DMSA die Ausscheidung von Cd über den Urin erhöhen, aber DMSA scheint kaum Auswirkungen auf die Gesamtbelastung des Körpers mit Cd zu haben. Studien in vitro und in vivo legen nahe, dass EDTA bei der Mobilisierung von intrazellulärem Cd besser abschneidet als DMSA. In der klinischen Anwendung wird EDTA nach anekdotischen Berichten eine Linderung der rheumatoiden Arthritis sowie eine Reduzierung des oxidativen Stresses und der allgemeinen Metalltoxizität zugeschrieben. Die Wirksamkeit von EDTA wird offenbar durch die gleichzeitige Einnahme von Glutathion verbessert, das auch vor Nephrotoxizität schützt; die Wirksamkeit kann auch durch die gleichzeitige Einnahme von Antioxidantien, einschließlich Mannitol, sowie Thiamin, Methionin oder Zink verbessert werden. DMPS ist nicht so umfassend untersucht worden wie EDTA und DMSA, scheint aber bei Ratten wirksam zu sein, ist in Deutschland rezeptfrei erhältlich und kann in den Vereinigten Staaten legal zusammengesetzt werden.
EDTA ist von der FDA für Blei und andere Schwermetalle zugelassen und wird seit langem sicher verwendet. Es sollte nicht schneller als ein Gramm pro Stunde und nicht in einer höheren Dosierung als drei Gramm pro Sitzung verabreicht werden. Die Sitzungen sollten im Abstand von mindestens fünf Tagen erfolgen, und zwischen den Sitzungen sollten wichtige Mineralien oral zugeführt werden. Es gibt mehrere wirksame Protokolle, die diese Grundsätze umsetzen.
Cd ist auch in erheblichem Maße im Schweiß während des Saunierens vorhanden, das eine mäßig erfolgreiche Methode zur Verringerung der Cd-Belastung des Körpers ohne das Risiko einer Tubulusschädigung zu sein scheint, wenn auch langsamer als die intravenöse Chelatbildung mit EDTA.
6. Schlussfolgerung
Nach dem Dritten Nationalen Bericht über die Exposition des Menschen gegenüber Umweltchemikalien (NHANES) ist die Cd-Belastung in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet. Es gibt keine Normen, die Cd-Messungen im Blut oder Urin mit klinischer Toxizität korrelieren; daher können keine Schlussfolgerungen über die Bedeutung von Blut- oder Urinwerten gezogen werden. Dies gilt auch deshalb, weil die Blut- und Urinwerte, wie bereits erwähnt, nicht mit der Körperbelastung korreliert sind. In Anbetracht der Allgegenwart von Cd in der Umwelt, der bereits erwähnten Multisystemtoxizität von Cd und der im Allgemeinen gutartigen Natur der EDTA-Behandlung, die im Rahmen eines der oben genannten klinischen Protokolle verabreicht wird, erscheint es vernünftig, Personen mit hohem Risiko (Raucher, Personen mit industrieller Exposition usw., wie oben beschrieben) und Personen mit potenziellen klinischen Indikationen zu untersuchen und diejenigen mit erhöhten Cd-Werten bei Provokation zu behandeln.