Klinische Bedeutung
Wie bereits erwähnt, spielen GAGs eine wesentliche Rolle bei vielen physiologischen Prozessen im Körper. Die klinische Bedeutung der einzelnen GAG-Klassen wird im Folgenden zusammengefasst. Bitte beachten Sie, dass die Informationen knapp gehalten sind und nicht alle physiologischen Prozesse darstellen, an denen GAGs beteiligt sind.
Hyaluronsäure
HA ist in Körpergeweben allgegenwärtig und vor allem für ihre Fähigkeit bekannt, Wassermoleküle anzuziehen. Aufgrund ihrer hochpolaren Struktur kann HA das 10000-fache ihres Eigengewichts an Wasser binden. Aufgrund dieser Eigenschaft spielt es eine Schlüsselrolle bei der Schmierung von Synovialgelenken und Wundheilungsprozessen. HA wird von Klinikern auch exogen zur Förderung der Geweberegeneration und der Hautreparatur eingesetzt und hat sich in diesem Zusammenhang als sicher und wirksam erwiesen. HA wird in einer Vielzahl von kosmetischen Produkten verwendet und zeigt eine vielversprechende Wirksamkeit bei der Förderung der Hautstraffheit und -elastizität und der Verbesserung der ästhetischen Ergebnisse. Zusätzlich zu seinen wasserbindenden Eigenschaften ist HA nachweislich an der Förderung und Hemmung der Angiogenese und damit am Prozess der Krebsentstehung beteiligt.
Heparansulfat/Heparin
Heparansulfat ist aufgrund seiner zahlreichen Funktionen und seiner potenziellen Verwendung als pharmakologisches Ziel für die Krebsbehandlung eines der am besten untersuchten GAGs. Zu den bemerkenswerten Funktionen von Heparansulfat gehören die Organisation der extrazellulären Matrix (ECM) und die Modulation der zellulären Wachstumsfaktorsignalgebung, indem es als Brücke zwischen Rezeptoren und Liganden fungiert. In der extrazellulären Matrix interagiert Heparansulfat mit vielen Verbindungen wie Kollagen, Laminin und Fibronektin, um die Adhäsion von Zelle zu Zelle und von Zelle zu extrazellulärer Matrix zu fördern. Bei bösartigen Erkrankungen wie dem Melanom führt der Abbau von Heparansulfat in der extrazellulären Matrix durch das Enzym Heparanase zur Migration von bösartigen Zellen und zur Metastasierung. Dieser Mechanismus macht Heparanase und Heparansulfat zu brauchbaren pharmakologischen Zielen für die Verhinderung der Krebsmetastasierung.
Heparansulfat spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung von zellulären Wachstumsfaktoren. Ein Beispiel für diese Rolle ist die Interaktion von Heparansulfat mit dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR). Heparansulfat erleichtert die Bildung von FGF-FGFR-Komplexen, was zu einer Signalkaskade führt, die eine Zellproliferation bewirkt. Der Grad der Sulfatierung von Heparansulfat beeinflusst die Bildung dieser Komplexe. So wird zum Beispiel die Proliferation von Melanomzellen durch die Wirkung von hoch sulfatiertem Heparansulfat auf FGF stimuliert.
Heparin stellt die früheste anerkannte biologische Rolle von GAGs dar, da es als Antikoagulans verwendet wird. Der Mechanismus für diese Rolle beinhaltet seine Interaktion mit dem Protein Antithrombin III (ATIII). Die Wechselwirkung von Heparin mit ATIII bewirkt eine Konformationsänderung von ATIII, die seine Fähigkeit, als Serinproteaseinhibitor von Gerinnungsfaktoren zu wirken, verbessert. Unterschiedliche Molekulargewichte von Heparin wurden untersucht, um verschiedene klinische Antikoagulationsintensitäten aufzuzeigen.
Chondroitinsulfat
Chondroitinsulfat ist historisch für seine klinische Verwendung als krankheitsmodifizierendes Osteoarthritis-Medikament (DMOAD) bekannt. Klinische Studien haben sein Potenzial zur symptomatischen Schmerzlinderung sowie seine strukturmodifizierende Wirkung bei Osteoarthritis (OA) anhand von radiologischen Gelenkbefunden dokumentiert. Es gibt mehrere Mechanismen, durch die Chondroitinsulfat für diese klinischen Wirkungen verantwortlich ist. Die schmerzlindernden Eigenschaften von Chondroitinsulfat bei OA sind auf seine entzündungshemmenden Eigenschaften zurückzuführen, die eine Dämpfung des Nuklearfaktor-Kappa-B (NF-Kappa-B)-Signalwegs bewirken, der bei OA überaktiv ist.
Eine der wichtigsten pathophysiologischen Ursachen von OA ist der Verlust von Chondroitinsulfat aus dem Gelenkknorpel in den Gelenken, was zu Entzündungen und zum Abbau von Knorpel und subchondralem Knochen führt. Die strukturverändernde Rolle von Chondroitinsulfat bei OA ist auf seine Rolle bei der Stimulierung der Typ-II-Kollagen- und PG-Produktion sowohl im Gelenkknorpel als auch in der Synovialmembran zurückzuführen. Diese anabole Wirkung von Chondroitinsulfat verhindert weitere Gewebeschäden und den Umbau des Synovialgewebes.
Keratansulfat
Keratansulfat ist wegen seiner funktionellen Rolle sowohl in der Hornhaut als auch im Nervensystem gut erforscht worden. Die Hornhaut ist die reichste bekannte Quelle für Keratansulfat im Körper, gefolgt vom Gehirngewebe. Keratansulfat spielt in der Hornhaut unter anderem eine Rolle bei der Regulierung der Abstände zwischen den Kollagenfibrillen, die für die optische Klarheit unerlässlich sind, sowie bei der Optimierung des Wasserhaushalts der Hornhaut während der Entwicklung aufgrund seiner Wechselwirkung mit Wassermolekülen. Wie bei anderen GAGs bestimmt der Grad der Sulfatierung von Keratansulfat seinen funktionellen Status. Abnormale Sulfatierungsmuster von Keratansulfat aufgrund spezifischer genetischer Mutationen führen zu einer erhöhten Trübung der Hornhaut und daraus resultierenden Sehstörungen.
Keratansulfat spielt auch eine wichtige regulatorische Rolle bei der Entwicklung von Nervengewebe. Verschiedene Untergruppen von Keratansulfat im Gehirn spielen eine Schlüsselrolle bei der Stimulierung des Wachstums von Mikrogliazellen und bei der Förderung der axonalen Reparatur nach Verletzungen. Abakan ist ein Beispiel für eine Art von Keratansulfat, das im Hirngewebe vorkommt und dazu dient, neurale Anhaftungen zu blockieren, die die Grenzen des neuralen Wachstums im sich entwickelnden Gehirn markieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Glykosaminoglykane (GAGs) im Körper weit verbreitete Funktionen haben. Sie spielen eine entscheidende Rolle im Zellsignalisierungsprozess, einschließlich der Regulierung des Zellwachstums, der Proliferation, der Förderung der Zelladhäsion, der Antikoagulation und der Wundheilung.