Einfluss auf die amerikanische Diplomatie
Websters Hauptaufgabe während seiner ersten Ernennung zum Außenminister war es, eine Reihe von langjährigen Streitigkeiten mit Großbritannien zu verhandeln. Er half dabei, den bahnbrechenden anglo-amerikanischen Webster-Ashburton-Vertrag von 1842 zu erreichen. Der Vertrag regelte die Maine-Grenze, verstärkte das Engagement der USA bei der Unterdrückung des afrikanischen Sklavenhandels und enthielt eine Auslieferungsklausel, die zum Vorbild für künftige Verträge werden sollte. Das Abkommen läutete auch eine Ära der Annäherung zwischen den beiden Nationen ein und ermöglichte es der US-Regierung, sich auf die Expansion nach Westen zu konzentrieren.
Webster weitete den diplomatischen Schutz für US-Missionare im Ausland aus und machte die Monroe-Doktrin für die Hawaii-Inseln geltend.
Aufgrund finanzieller Schwierigkeiten und einer Meinungsverschiedenheit mit Präsident Tyler über die Annexion von Texas, die Webster strikt ablehnte, trat er 1843 von seinem Amt als Sekretär zurück.
Nachdem Präsident Fillmore Webster 1850 wieder zum Außenminister ernannt hatte, widmete er sich verstärkt innenpolitischen Angelegenheiten wie dem Kompromiss von 1850 und dem Gesetz über flüchtige Sklaven.
Undiplomatisch schuf er mit seiner so genannten Hülseman-Note (benannt nach J.G. Hülseman, dem österreichischen Gesandten in den Vereinigten Staaten) einen Bruch mit dem Österreichischen Kaiserreich. Webster beabsichtigte, die Unterstützung der USA für die ungarische Unabhängigkeit zu erklären, aber seine Note kritisierte den europäischen Monarchismus scharf.
In gewissem Gegensatz dazu verteidigte er später das Recht der spanischen Krone, ihre kubanische Kolonie gegen US-Filibusterexpeditionen zu schützen.
Webster unternahm weiterhin Schritte zur Verbesserung der anglo-amerikanischen Beziehungen. Er riet der britischen Regierung erfolgreich, ihre Protektorate und einige geographische Ansprüche in Mittelamerika abzutreten. Allerdings hatte er keinen Erfolg bei der mexikanischen Regierung, die den von den USA unterstützten Bau einer Eisenbahnlinie über die Landenge von Tehuantepec blockierte.
Webster starb während seiner Amtszeit als Außenminister, in der er an einer Reihe von vorausschauenden Maßnahmen arbeitete, darunter die Ausweitung des amerikanischen Handels in Asien.