Best Disease and Bestrophinopathies

Mutationen im BEST1-Gen stehen in ursächlichem Zusammenhang mit einer zunehmenden Zahl von erblichen Augenerkrankungen, die unter dem Begriff „Bestrophinopathien“ zusammengefasst werden. Dazu gehörten zunächst vererbte degenerative Netzhauterkrankungen, darunter die Best-vitelliforme Makuladystrophie (BVMD, auch bekannt als Best-Krankheit), eine der häufigsten vererbten Makulaerkrankungen, die autosomal-rezessive Bestrophinopathie (ARB) und die autosomal-dominante Vitreoretinochoroidopathie (ADVIRC), neben anderen. BEST1-Mutationen wurden jedoch auch bei komplexeren Augenkrankheiten mit Beteiligung des vorderen Segments festgestellt, nämlich bei der autosomal-dominanten Mikrokornea, der Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, der früh einsetzenden Katarakt und dem MRCS-Syndrom (Posterior Staphyloma).

Die zunehmenden Hinweise auf die Bedeutung des Bestrophin-1-Proteins (Best1), das vom BEST1-Gen kodiert wird, bei degenerativen Augenkrankheiten haben das Best1-Protein zum Gegenstand intensiver Forschung gemacht, um die Physiologie des RPE besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Definition

Bestrophinopathie ist ein Begriff, der eine heterogene Gruppe von Phänotypen degenerativer Augenerkrankungen umfasst, die durch die BEST-Gene, insbesondere das BEST1-Gen, verursacht werden. Krankheiten, die durch Mutationen im BEST1-Gen verursacht werden, gehören somit zu einem Spektrum von Krankheiten, die durch eine abnorme Entwicklung des Auges gekennzeichnet sind, die über die Netzhaut hinausgeht.Das BEST1-Mutationsspektrum, das den Bestrophinopathien zugrunde liegt, umfasst über 250 bekannte Mutationen. Darüber hinaus wurden phänotypische Unterschiede zwischen nicht verwandten Patienten mit derselben Mutation und auch innerhalb von Familien festgestellt, einschließlich des Alters des Krankheitsbeginns und der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs.

Diese phänotypische und allelische Heterogenität unterstreicht eine signifikante phänotypische Überlappung zwischen BEST1-verknüpften Erkrankungen, die erhebliche diagnostische und prognostische Herausforderungen mit sich bringt. Die pleiotropen Auswirkungen von BEST1-Genmutationen haben die Hypothese aufkommen lassen, dass andere unbekannte Faktoren bei Bestrophinopathien eine Rolle spielen könnten, einschließlich genetischer Modifikatoren, Best1-Protein-Interaktoren und Umweltkomponenten.

Interessanterweise ist ein vermindertes elektro-okulographisches (EOG) Arden-Verhältnis (heller Peak / dunkler Trog) ein Kennzeichen aller Bestrophinopathien. Dieser klinische Befund hat ein besseres Verständnis der biologischen Rolle der Best-Proteine im menschlichen Auge ermöglicht.

Die Bestrophine

Die Proteine der Bestrophin-Familie werden von vier Genen im menschlichen Genom kodiert; zwei der Best-Proteine werden bekanntermaßen im menschlichen Auge exprimiert. Die Bestrophin-Gene haben eine konservierte Genstruktur, aber jedes der vier Gene hat ein einzigartiges 3-Primus-Ende von variabler Länge.

Bestrophine sind Transmembranproteine, die eine Homologieregion mit einem hohen Gehalt an aromatischen Resten, einschließlich eines unveränderlichen arg-phe-pro (RFP)-Motivs, gemeinsam haben.

BEST1-Gen

Das BEST1-Gen (auch als VMD2-Gen bekannt) befindet sich auf dem langen Arm des Chromosoms 11q12, erstreckt sich über 11,5 kb menschlicher DNA und enthält 11 Exons, von denen 10 proteinkodierend sind. BEST1 kodiert für das Best1-Protein, das an der basolateralen Membran des retinalen Pigmentepithels (RPE) lokalisiert ist. Das Best1-Protein kann auch intrazellulär vorhanden sein; die potenziellen Auswirkungen dieser Best1-Subpopulation auf die Augenphysiologie und -krankheiten müssen noch geklärt werden.

Die Expression von Best1 ist im peripheren RPE höher als im makulären RPE, und dieser Unterschied zwischen Makula und Peripherie könnte die okulären Phänotypen bei BVMD und ADVIRC erklären. Missense-Mutationen, die BVMD verursachen, können nur makuläre Degeneration verursachen, weil das periphere RPE in der Lage sein könnte, das ionische Milieu des subretinalen Raums auch mit nur einer funktionierenden Kopie des Gens aufrechtzuerhalten, während BEST1-Spleißdefekte schwerwiegendere Auswirkungen haben und in die allgemeinere ADVIRC-Krankheit einbezogen wurden.

In der neurosensorischen Netzhaut (NSR), dem Ziliarkörper, der Iris, der Hornhaut oder der Linse wurde keine Best1-Proteinexpression gefunden.

Systemisch wurde Best1 auch in den folgenden Organen nachgewiesen:

• Niere,
• zentrales Nervensystem (Gehirn und dorsales Wurzelganglion) und
• Hoden.

Best1 wurde in Astrozyten des Hippocampus (Gyrus dentatus und CA1-Regionen) und in den zerebellären Punkinje-Zellen, Bergmann-Glia und lamellaren Astrozyten nachgewiesen. Die Umverteilung von Best1 innerhalb reaktiver Astrozyten in den hyppocampalen Bereichen deutet darauf hin, dass Best1 eine wichtige Rolle in der Astrozytenphysiologie sowie bei neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Schlaganfall und Epilepsie spielen könnte.

Das Best1-Protein ist ein Transmembranprotein mit einer Kristallstruktur, die aus fünf homologen Protomeren (homo-pentamere Struktur) um eine zentrale Pore besteht. Der Best1-Ionenkanal umfasst also:

• eine Ionenpore, die ein durchgehender trichterförmiger Vorraum mit 2 Restriktionsstellen ist;
• eine Kalziumspange an jedem Protomer.

Das Best1-Protein hat mehrere Isoformen und ist ein multifunktionales Protein. Bekannte Funktionen des Best1-Proteins sind:

• Normale Augenentwicklung, obwohl die Mechanismen noch unklar sind; das RPE spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Wachstumsfaktor-Signalübertragung an die Aderhaut und die Sklera, und das Best1-Protein könnte einen Einfluss auf diese Mechanismen haben;
• Kalzium-aktivierter Chloridkanal;
• Großer Anionenkanal, einschließlich Bikarbonat-Anion (HCO3- Kanal);
• Inhibitor von intrazellulären spannungsabhängigen Kalziumkanälen (CaV), ein Prozess, der durch seine intrazelluläre C-terminale Domäne durch die Interaktion mit der β-Untereinheit dieser Kanäle vermittelt wird;
• Transport von γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat, obwohl dies durch Proteinstrukturanalysedaten bestritten wurde .

Der früheste Nachweis von Best1 als Calcium-aktivierter Chloridkanal ergab sich aus dem klassischen Befund einer elektro-okulographischen Abnahme der Lichtspitzenreaktion bei der vitelliformen Makuladystrophie nach Best, bei der die normale Lichtspitzenreaktion vermutlich durch die Aktivierung der Calcium-empfindlichen Chloridleitfähigkeit erzeugt wurde. Bei Mäusen haben sich jedoch widersprüchliche Beweise ergeben, und in der Tat könnte die Modulation der intrazellulären CaV-Kanäle durch Best1 für die Erzeugung einer normalen Lichtspitzenreaktion bei Mäusen notwendig sein.

BEST2-Gen

Das BEST2-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (19p13.2-p13.12) und kodiert für das Best2-Protein. Best2 fungiert als Calcium-aktivierter Anionenkanal und vermittelt nachweislich den Bicarbonattransport in Dickdarmbecherzellen und möglicherweise auch in Schweißdrüsen. Darüber hinaus wurde es im nichtpigmentierten Epithel des Ziliarkörpers nachgewiesen und könnte eine Rolle in der Physiologie des Augeninnendrucks spielen.

BEST3-Gen

Das BEST3-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 12 (12q14.2-q15) und kodiert das Best3-Protein, dessen Expression breiter ist. Beim Menschen scheint Best3 im Skelett- und Herzmuskel, in den Hoden und im Thymus stark exprimiert zu werden. Best3 scheint einen cGMP-abhängigen Calcium-aktivierten Chloridstrom zu vermitteln und könnte eine zellschützende Rolle bei Stress des endoplasmatischen Retikulums, oxidativem Stress und Entzündungen spielen.

BEST4-Gen

Das BEST4-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p33-p32.3) . Die Expression des Best4-Proteins wurde nicht untersucht, jedoch wurde die Expression von Best4-Messenger-RNA im Dickdarm, im Gehirn, im Rückenmark, in der Luftröhre und in den Hoden nachgewiesen. Best4 scheint ein Chloridkanal zu sein, der dosisabhängig durch Kalzium aktiviert wird, aber seine physiologische Rolle ist noch weitgehend unbekannt.

Pathogenese der Bestrophinopathien

BEST1-Mutationen

Die Strukturanalyse des Best1-Proteins deutet darauf hin, dass es mindestens drei wichtige Regionen mit funktionellen Auswirkungen gibt:

1. Die erste Restriktionsstelle in der Halsregion;
2. Die Kalzium-Verschlussstelle;
3. Die zweite Restriktionsstelle am Boden der Ionenpore.

Eine vierte möglicherweise kritische Region könnte die zytosolische Öffnung der Pore sein, die die relative Anionenpermeabilität beeinflusst.

Krankheitsverursachende Mutationen im BEST1-Gen sind im gesamten Best1-Protomer beschrieben worden, aber viele Mutationen, die mit Bestrophinopathien in Verbindung gebracht werden, betreffen die erste Restriktionsstelle und die Kalziumklammerstelle.

Protein-Mistrafficking

Es wurde vermutet, dass bestimmte BEST1-Genmutationen (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A und Best1Q238R) zu einem Mistrafficking des Best1-Proteins zur basolateralen Membran des RPE und zu einer intrazellulären Akkumulation führen können, wie dies bei anderen bekannten Kanalopathien der Fall ist. Die Labornachweise sind in dieser Hinsicht jedoch widersprüchlich, da die Proteinfehllokalisierung in einigen RPE-Zelllinien gefunden wurde, in anderen jedoch nicht. Interessanterweise wurde gezeigt, dass autosomal rezessive Bestrophinopathie (ARB)-Mutationen zu einer Fehllokalisierung des Best1-Proteins und zu einem proteasomalen Abbau des Proteins führen.

Anionenkanalaktivität

In Best1-Mutanten, die mit Bestrophinopathien (außer ADVIRC) assoziiert sind, wurde eine starke Abschwächung der Anionenströme nachgewiesen. Ein beeinträchtigter Ionenfluss durch das RPE kann zu einer veränderten Adhäsionsfähigkeit zwischen der Interphotorezeptormatrix und dem RPE oder zu einer Verringerung der Phagozytose von Photorezeptoraußensegmenten durch das RPE führen.

Veränderte Permeabilität für große Anionen

Bestimmte Mutationen (die Glu119Cln-Variante), die bei der Bullaugenmakulopathie und bei der altersbedingten Makuladegeneration identifiziert wurden, erzeugen einen Kanal mit veränderter relativer Permeabilität für große Anionen.

Intrazelluläre Kalzium-Signalisierung

Da Best1 physisch und funktionell mit CaV-Kanälen interagiert, ein Prozess, der durch seine intrazelluläre C-terminale Domäne vermittelt wird, wurde die Hypothese aufgestellt, dass bestimmte BEST1-Genmutationen die Fähigkeit des Best1-Proteins, mit diesen spannungsabhängigen Kalziumkanälen zu interagieren, in einzigartiger Weise beeinflussen. Tatsächlich haben bestimmte Mutationen in BEST1 eine hemmende Wirkung auf CaV-Kanäle, die geringer ist als die des Bestrophin-1-Proteins vom Wildtyp.

Pathophysiologie

Das Verständnis der Pathophysiologie der Bestrophinopathien ist noch unvollständig. Wie oben erläutert, können Mutationen im BEST1-Gen die Ionenkanalfunktionen des Proteins verändern und ein ionisches Ungleichgewicht im RPE-Milieu verursachen, das zu einer Beeinträchtigung der RPE-Funktionen führt. Die meisten Mutationen, die BVMD verursachen, sind mit einem fehlenden Chloridstrom verbunden, der oft auf einen dominant negativen Mechanismus zurückzuführen ist. Bei Patienten mit AVMD wurden sowohl dominant-negative BEST1-Genmutationen (die zu einem fehlenden Chloridstrom führen) als auch Haploinsuffizienz-Mutationen (die zu 10-40% des Wildtyp-Chloridstroms führen) gefunden.

BEST1-Mutationen bei BVMD und AVMD zeigen eine variable Expression und unvollständige Penetration. Während bei BVMD keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation gefunden wurde, scheint es eine klare Korrelation zwischen BEST1-Mutationen und ADVIRC- und MRCS-Syndrom-Phänotypen zu geben. Alle implizierten Mutationen bei ADVIRC und MRCS betreffen das Spleißen, was zu In-Frame-Deletionen oder -Duplikationen bei ADVIRC und In-Frame-Deletionen beim MRCS-Syndrom führt. Die autosomal rezessive Bestrophinopathie (ARB) wird als Null-Phänotyp betrachtet, der durch homozygote oder compound heterozygote Nonsense- oder Missense-BEST1-Mutationen verursacht wird.

Vitelliformes Material

Für BVMD und AVMD wurde angenommen, dass die Ansammlung von Flüssigkeit und vitelliformem Material das Ergebnis einer Störung des Ionentransports und der Flüssigkeitshomöostase ist, was zu einer Ansammlung von Flüssigkeit im potentiellen Raum zwischen dem RPE und den Photorezeptorzellen führt; dies würde wiederum zu einer Ansammlung von nicht phagozytierten Photorezeptoraußensegmenten, einer Ansammlung von toxischen Fluorophoren und einer toxischen Schädigung von Photorezeptoren und RPE führen. Angesichts neuerer Erkenntnisse kann diese „klassische“ Hypothese die Pathophysiologie der Bestrophinopathien jedoch bestenfalls teilweise erklären.

Da Lipofuszinablagerungen ein vorherrschendes klinisches Merkmal bei BVMD und ARB sind, wurde vorgeschlagen, dass Lipofuszinablagerungen der Pathophysiologie der Bestrophinopathien zugrunde liegen könnten. Die Ergebnisse von Studien, bei denen die hyperspektrale Autofluoreszenz-Bildgebung (HAI) eingesetzt wurde, deuten jedoch stark darauf hin, dass diese RPE-Fluorophore eher die vorzeitige Dysfunktion des betroffenen RPE widerspiegeln als an der Pathophysiologie der Bestrophinopathien beteiligt sind.

Cholesterin-Homöostase

Die Cholesterin-Homöostase ist für die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion des äußeren Segments von entscheidender Bedeutung, und eine Störung dieses homöostatischen Prozesses wurde bei Bestrophinopathien festgestellt. Zu den Veränderungen der Cholesterinhomöostase in den Netzhäuten von Best1-Mutanten gehören:

• Erhöhtes unverestertes Cholesterin im RPE;
• Abnormale Verteilung des veresterten Cholesterins von der Bruch’schen Membran zu den äußeren Photorezeptorensegmenten;
• Erhöhte Konzentrationen von 4-Hydroxy-2-nonenal (HNE)-Addukten (Lipidperoxidationsnebenprodukte) in der Netzhaut.

Die veränderte Verteilung von Cholesterinestern und HNE-Addukten in der Photorezeptorschicht kann zu chronischen Entzündungsreizen führen, die mit einer Beeinträchtigung der Kalzium-Signalübertragung und des Flüssigkeitsflusses zusammenhängen, und zum Verlust der Adhäsionskräfte zwischen RPE, NSR und der Interphotorezeptormatrix beitragen.

Retinale Pigmentepithel-Photorezeptor-Schnittstelle

Die Interaktion zwischen RPE und Photorezeptor ist bei Bestrophinopathien beeinträchtigt :

• Best1-mutierte RPE-Zellen weisen eine Retraktion ihrer apikalen Mikrovilli auf;
• Die normale zweischichtige extrazelluläre Hülle, die die Zapfen bedeckt und für die normale Anlagerung des RPE an die Zapfenaußensegmente verantwortlich ist, scheint in Best1-mutierten Netzhäuten verloren zu gehen.

Spektrum der okulären Phänotypen, die durch BEST1-Genmutationen verursacht werden

Best vitelliforme Makuladystrophie (BVMD)

Erstmals beschrieben von Adams im Jahr 1883, aber benannt nach Dr. Friedrich Best, der 1905 einen detaillierten Stammbaum der Krankheit vorstellte. Die Best-vitelliforme Makuladystrophie oder Best-Krankheit ist eine erbliche Netzhautdystrophie, die das retinale Pigmentepithel (RPE) betrifft und zu einem charakteristischen beidseitigen gelben „Eigelb“-Aussehen der Makula führt. Diese Krankheit tritt in der Regel in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auf und ist in der Regel mit einer guten Sehprognose verbunden. BVMD ist die häufigste autosomal dominante Makuladystrophie. Die BVMD wird autosomal dominant vererbt, weist jedoch eine unvollständige Penetration und variable Expressivität auf; diese Variabilität tritt sowohl zwischen Familien als auch innerhalb von Familien auf. Das Auftreten der vitelliformen Läsion erfolgt in der Regel im Alter von 3 bis 15 Jahren, kann aber auch in den späteren Lebensjahrzehnten auftreten.

Klinische Stadien

Die Krankheit wurde ausführlich beschrieben. Im Wesentlichen werden bei der BVMD 6 klinische Stadien unterschieden:

StadiumI (prävitelliform):normales Sehvermögen, normale oder nur subtile RPE-Veränderungen (winzige, zentrale Wabenstruktur) mit abnormalem EOG.

StadiumII (vitelliform):klassische „eiergelbe“ Läsion. 30 % haben ektopische Läsionen. Normales Sehvermögen oder leichter Sehverlust.

StadiumIII (Pseudohypopyon):Schichtung von Lipufuscein. Sehvermögen ähnlich wie bei Stadium II.

StadiumIV (Vitelleruptiv):Aufbrechen des Materials führt zu „Rührei“-Erscheinungen. Das Sehvermögen kann dem von Stadium I/II ähnlich sein oder leicht abnehmen.

StadiumV (Atrophie): ZentraleRPE und Netzhautatrophie. Das Sehvermögen kann zwischen 20/30 und 20/200 liegen.

StadiumVI (CNV): Diese Komplikation tritt bei etwa 20 % der Patienten auf. Das Sehvermögen sinkt oft auf 20/200 oder schlechter.

Die Läsionen sind typischerweise bilateral und relativ symmetrisch, obwohl manchmal auch eine einseitige Läsion auftritt.

Obwohl BVMD in der Regel mit einer einzigen Läsion auftritt, können bis zu 30 % der Patienten mehrere Läsionen aufweisen; dies kann als multifokale Best-Krankheit bezeichnet werden. In diesen Fällen treten sowohl kleine als auch große Läsionen in fovealen und extrafovealen Bereichen auf, wobei die extrafovealen Läsionen in der Regel kleiner sind und sich eher weiter oben in der Makula befinden. In den meisten Fällen handelt es sich bei der vitelliformen Dystrophie um einen bilateralen Prozess, obwohl auch über unilaterale Veränderungen berichtet wurde. Die klassisch beschriebene vitelliforme Struktur ähnelt einem Eigelb am hinteren Pol, ist aber manchmal eher orange oder etwas erhaben mit einem dunklen Rand. Die Netzhautgefäße durchqueren den Rand dieser Läsionen ungestört. Manchmal sind mehrere vitelliforme Strukturen auf einmal zu sehen, aber oft treten diese Läsionen nie auf.

Die Sehschärfe ist nur geringfügig beeinträchtigt, vor allem in frühen Stadien. Der Sehverlust ist oft asymmetrisch und lässt sich anhand des Fundusbildes nicht vorhersagen. Der Fundusbefund ist im Vergleich zur guten Sehschärfe bemerkenswert drastisch. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann es bei den Patienten zu einer langsamen, beidseitigen Abnahme der Sehschärfe, einem zentralen Skotom oder einer Metamorphopsie kommen. Bei sekundärer CNV kann die Sehverschlechterung jedoch schnell erfolgen. Häufig sind die Patienten hyperop mit einem gewissen Grad an Astigmatismus.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose der Best-Krankheit umfasst die foveomakuläre vitelliforme Dystrophie bei Erwachsenen (innerhalb des Spektrums der Musterdystrophien), die altersbedingte Makuladegeneration, dominante Drusen, die zentrale seröse Retinopathie, die toxoplasmatische Retinochoroiditis, die solare Retinopathie, das Makulaforamen oder andere Ursachen der zentralen Makulaatrophie wie Toxoplasmose oder myopische Degeneration.

Anzumerken ist, dass Mutationen im VMD2-Gen zu einem breiten Krankheitsspektrum führen können, einschließlich der im Erwachsenenalter auftretenden foveomakulären vitelliformen Dystrophie, der autosomal vererbten Bestrophinopathie, der autosomaldominanten Vitreoretinochoroidopathie und des Syndroms „Mikrokornea, Netzhautdystrophie, Katarakt und posteriores Staphylom“. Das EOG ist bei all diesen Erkrankungen durchgängig abnormal.

Diagnostische Tests

Obwohl die Best-Krankheit in der Regel klinisch diagnostiziert werden kann, können verschiedene Tests bei der Bestätigung der Diagnose hilfreich sein.

Elektro-Okulogramm (EOG): Durchgängig abnormal, mit einem Arden-Verhältnis (hell:dunkel) von 1,5 oder weniger.

Elektroretinogramm (ERG): Völlig normal.

Optische Kohärenztomographie (OCT): Kann verwendet werden, um das Vitelliformlesion im subetinalen Raum zu lokalisieren, eine Verdickung der Zapfenausgänge zu zeigen und kann zur Beurteilung von Flüssigkeit im Zusammenhang mit CNV verwendet werden.

Fluoreszeinangiogramm (FA): Hypofluoreszenz der typischen Vitelliformlesion, und im weiteren Verlauf der Erkrankung weicht ein gemischtes Muster aus Hyper- und Hypofluoreszenz schließlich der Hyperfluoreszenz des atrophischen Stadiums.

Fundusautofluoreszenz (FAF): In den früheren vitelliformen Stadien überwiegt die Hyperautofluoreszenz. Diese Hyperfluoreszenz pendelt sich mit dem Pseduohypopyon-Stadium ein, wird während des vitelleruptiven Stadiums mit Bereichen von Hypoautofluoreszenz gesprenkelt und wird schließlich während des atrophischen Stadiums hypofluoreszierend. Veränderungen, die mit FAF gesehen werden, können der Ophthalmoskopie vorausgehen oder auffälliger sein als diese

Management

Es gibt keine medizinische oder chirurgische Behandlung für die Best-Krankheit. Die CNV kann jedoch eine potenziell verheerende Komplikation darstellen. Die Anwendung einer Anti-VEGF-Therapie für CNV bei Morbus Best hat gezeigt, dass sie die Ergebnisse verbessern kann. Auch eine photodynamische Therapie wurde bereits versucht.

Komplikationen

Zu den Komplikationen im Spätstadium der BVMD gehören:

• Sub-RPE-Fibrose,
• RPE-Atrophie,
• Geografische Atrophie,
• Choroidale Neovaskularisation, die von einigen Autoren als Stadium VI eingestuft wird,
• Subretinale Blutungen nach einem relativ leichten Trauma des Kopfes oder des Auges,
• Makulalöcher.

Adult-onset vitelliform macular dystrophy (AVMD) / adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy (AFVD)

AVMD, auch bekannt als adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy (AFVD), wurde mit Mutationen in den Genen BEST1, PRPH2, IMPG1 und IMPG2 in Verbindung gebracht und gehört zu einer Gruppe von Krankheiten, die als „Musterdystrophien“ bezeichnet werden. Nur eine Minderheit der Fälle scheint mit autosomal-dominanten Mutationen von BEST1 in Verbindung gebracht zu werden.

Klinische Manifestationen

Klassischerweise gehören zu den AVMD-Veränderungen :

• Sporadisch, obwohl über eine familiäre Häufung berichtet wurde,
• Beginn typischerweise zwischen dem 30-50 Lebensjahr,
• Autofluoreszenz, subfoveale, gelbe, vitelliform-ähnliche Läsion mit einer Größe von 500-700 µm,
• Keine visuellen Symptome oder leichte bis mäßige Abnahme der Sehschärfe,
• Hyperreflektierendes Material zwischen NSR und RPE.

Komplikationen

Komplikationen der AVMD sind:

• Choroidale Neovaskularisation,
• RPE-Abhebung.

Autosomal rezessive Bestrophinopathie (ARB)

ARB stellt den menschlichen „Null-Phänotyp“ für Best1 dar, da beide Allele von BEST1 mutiert sein müssen. Die meisten ARB-Patienten sind Compound-Heterozygoten, obwohl auch Homozygoten beschrieben wurden.

Klinische Manifestationen

Typische klinische und elektrophysiologische Merkmale der ARB sind :

• Die Abnahme der Sehschärfe beginnt in der Regel in der ersten Lebensdekade, obwohl späte Präsentationen bis in die fünfte Lebensdekade beschrieben worden sind;
• Hyperopie,
• flache Vorderkammer,
• multifokale punktförmige, fluoreszierende, gelbe Punkte/Flecken um die Gefäßbögen,
• Makulaläsionen mit subretinaler Fibrose unterhalb der Fovea,
• Makulaödem und subretinale Flüssigkeit,
• Reduzierte skotopische und photopische Ganzfeld-ERG-Antworten;
• Deutlich abnormales ERG-Muster;
• Reduzierte multifokale ERG-Reaktionen,
• Stark reduzierter Lichtanstieg im EOG.

Das Sehvermögen nimmt im Laufe der Zeit ab, aber in der Regel sehr langsam; eine wichtige Ursache für den Sehverlust ist die Entwicklung einer choroidalen Neovaskularisierung.

Autosomal dominante Vitreoretinochoroidopathie (ADVIRC)

ADVIRC ist eine seltene periphere chorioretinale Pigmentstörung. Bis heute wurden vier BEST1-Genmutationen als Ursache von ADVIRC identifiziert:

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Klinische Manifestationen

Typische Merkmale von ADVIRC sind :

• Ein 360 Grad umlaufendes, hyperpigmentiertes Band in der Netzhaut, das sich zwischen der Äquatorialregion und der Ora serrata erstreckt;
• Glaskörperfibillenkondensation,
• punktförmige weiße Trübungen in der Netzhaut,
• Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke,
• retinale Neovaskularisation.

Patienten mit ADVIRC können auch die folgenden Merkmale aufweisen:

• Nystagmus,
• Mikrokorne,
• Nanophthalmos,
• Hyperopie,
• Enger Vorderkammerwinkel, mit einer relativ hohen Inzidenz von subakuten und akuten Winkelschließungsglaukomen,
• Verengung der Netzhautarteriolen,
• Blasse Sehnervenköpfe.

Obwohl in früheren Stadien die postäquatoriale Region keine Netzhautveränderungen aufweist, betrifft die Krankheit in späteren Jahren die gesamte Netzhaut.

Das Ganzfeld-ERG ist in der Regel normal, kann aber subnormal sein, und im Laufe des Lebens entwickeln sich reduzierte Stäbchen- und Zapfenantworten.

Komplikationen

Die meisten Patienten mit ADVIRC behalten während ihres Lebens eine gute Sehschärfe. Zu den Komplikationen, die bei ADVIRC-Patienten zum Sehverlust führen, gehören:

1. Makulaödem,
2. Chororioretinale Atrophie,
3. Netzhautablösung,
4. Glaskörperblutung.

Autosomal dominante Mikrokornea, Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, früh einsetzender Katarakt, posteriores Staphyloma-Syndrom (MRCS-Syndrom)

Klinische Manifestationen

Das MRCS-Syndrom ist gekennzeichnet durch:

• Autosomal dominanter Vererbungsmodus,
• Hyperopie,
• Mikrokornea,
• Früh einsetzender pulverförmiger Katarakt,
• Enger Vorderkammerwinkel,
• Stäbchendystrophie,
• Posteriores Staphylom bei Augen mit ansonsten normaler Achsenlänge;
• Periphere RPE-Atrophie und retinale Pigmentanomalien vor dem posterioren Staphylom bei jüngeren Patienten, die sich mit zunehmendem Alter auf den hinteren Pol und das Staphylom ausdehnen können,
• Abnormales EOG,
• Subnormale ERG-Befunde bei jüngeren Patienten und vermindertes ERG bei älteren Patienten.

Das früheste visuelle Symptom ist typischerweise die Nyktalopie im Teenageralter. Die fortschreitende Abnahme der Sehschärfe verschlechtert sich nach dem 30. Lebensjahr, was häufig zu einer Kataraktoperation im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt führt; die endgültige Sehschärfe reicht in der Regel von 20/100 bis zum Fehlen der Lichtwahrnehmung.

Obwohl ein posteriores Staphylom in einem Auge mit normaler Achsenlänge der häufigste Befund ist, haben einige Patienten mit einer Val239Met BEST1-Mutation statt eines Staphyloms einen Nanophthalmus, der sich weitgehend mit dem ADVIRC-Phänotyp überschneidet.

Das Ganzfeld-ERG zeigt in den ersten beiden Lebensjahrzehnten subnormale skotopische und photopische Antworten mit mehr abnormalen skotopischen Antworten (Stäbchen-Zapfen-Dystrophie). Mit der Zeit wird das ERG erlöschen. Das EOG ist bei allen Patienten mit MRCS-Syndrom abnormal.

Es wurde vorgeschlagen, dass das MRCS-Syndrom eine Variante von AD VIRC sein könnte und dass diese Syndrome ein Spektrum von Fehlentwicklungen des Auges und Netzhautfehlfunktionen darstellen, die durch Best1-Mutationen verursacht werden.

Retinitis Pigmentosa (RP)

Bei einigen Patienten mit einer konzentrischen RP-ähnlichen Netzhautdystrophie wurden Missense-Mutationen in BEST1 gefunden, von denen drei autosomal dominant und die anderen autosomal rezessiv sind.

Ob es sich bei diesen Patienten um fehldiagnostizierte Fälle von ADVIRC handelte, ist umstritten, und neuere Berichte deuten darauf hin, dass die mit BEST1 zusammenhängende RP möglicherweise multigenetisch ist.

Eine BEST1-Variante (Glu119Gln) wurde bei einigen Patienten mit Bullaugenmakulopathie und altersbedingter Makuladegeneration (AMD) identifiziert; obwohl die Chloridströme normal waren, wurde eine große Anionenpermeabilität festgestellt. Obwohl zwei weitere BEST1-Varianten bei Patienten mit AMD identifiziert wurden, hatten diese Mutationen keinen Einfluss auf die Anionenkanalfunktion des Proteins.

BEST2-, BEST3- und BEST4-Gene in Augengesundheit und -krankheit

Unter den Bestrophin-Proteinen wurden nur Best1-Mutationen mit menschlichen Augenkrankheiten in Verbindung gebracht. Interessanterweise deuten Hinweise von Best2-Knockout-Mäusen darauf hin, daß das Best2-Protein eine Rolle in der Kammerwasserdynamik spielt, als Antagonist der Kammerwasserproduktion und möglicherweise als Modulator des Abflußweges.

Potenzielle Therapien für die Bestrophinopathien

Zur Zeit gibt es keine definitiven Therapien oder Behandlungen für Patienten mit Bestrophinopathien. Das zunehmende Verständnis der Rolle von Best1 in der Augenphysiologie und -pathophysiologie hat die Erforschung neuer potenzieller Therapien ermöglicht, einschließlich neuer medikamentöser Behandlungen, Gentherapie und RPE-Transplantation.

Pharmakologische Therapien

Proteasom-Inhibitoren

In-vitro-Studien haben ergeben, dass bei ARB-Mutanten mit fehllokalisiertem Best1-Protein und proteasomalem Abbau die Behandlung mit zwei Proteasom-Inhibitoren, 4-Phenylbutyrat und Bortezomib, die Lokalisierung von Best1 an der basolateralen Plasmamembran in MDCK-II-Zellen wiederherstellte und die Chloridleitfähigkeit wiederherstellte.

Wiederherstellung des Abbaus des äußeren Photorezeptorensegments

Es hat sich gezeigt, dass einige BVMD-Mutationen mit einer verringerten Abbaurate des äußeren Photorezeptorensegments (OS) verbunden sind. In-vitro-Studien unter Verwendung von RPE-Stammzellen, die von Patienten mit BVMD stammen, deuten darauf hin, dass eine Valproinsäure-Therapie mit oder ohne kombiniertes Rapamycin die Rate des OS-Abbaus der Photorezeptoren erhöhen könnte.

Gentherapien

Die Verabreichung von Gentherapien bei Netzhauterkrankungen hat sich bei den mit dem RPE65-Gen zusammenhängenden vererbten Netzhautdystrophien (RP und Lebersche kongenitale Amaurose) als klinisch vorteilhaft erwiesen, und eine Reihe von Gentherapieversuchen für IRDs werden derzeit untersucht.

Das BEST1-Gen scheint ein gutes Ziel für Gentherapien zu sein, insbesondere bei autosomal rezessiven Krankheiten, nämlich ARB. In einem Hundemodell der ARB, der so genannten caninen multifokalen Retinopathie, führte der AAV2-vermittelte BEST1-Transfer in das retinale Pigmentepithel zu einer Rückbildung der Netzhautläsionen für mindestens 23 Monate. Darüber hinaus führte der AAV2-vermittelte BEST1-Gentransfer zu einer Umkehrung der vitelliformen Läsionen und lichtmodulierten Mikrodetachments, und auf immunchemischer Ebene wurde eine Korrektur der strukturellen Veränderungen an der RPE-Photorezeptor-Grenzfläche beobachtet.

Transplantation von retinalem Pigmentepithel auf der Basis von Stammzellen

Therapien auf der Basis von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) werden derzeit intensiv für die Behandlung von degenerativen Netzhauterkrankungen, einschließlich IRD und AMD, erforscht. Derzeit läuft eine klinische Studie zur Allotransplantation von iPSC-abgeleitetem RPE, um die Sicherheit dieses Verfahrens zu bewerten. Die mögliche Verwendung von autologem iPSC-RPE wird für die Behandlung von degenerativen Netzhauterkrankungen in Betracht gezogen und könnte eine mögliche Therapie zur Linderung oder vollständigen Heilung von BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC und BEST-bedingter RP sein.

Schlussfolgerung

Die pathologischen Mechanismen der Bestrophin-bezogenen Krankheiten sind schwer zu erforschen. Es gibt nur wenige Tiermodelle für Bestrophinopathien, und die Beweise für einen definitiven Zusammenhang zwischen Tier-/In-vitro-Befunden und menschlichen Krankheiten sind bestenfalls begrenzt. Das zunehmende Verständnis der biologischen Rolle der Best-Proteine und der Bedeutung von BEST1-Mutationen bei Augenkrankheiten hat jedoch ein Fenster für die Erforschung neuartiger Behandlungsformen geöffnet, einschließlich Gentherapie und stammzellbasierter Therapien, die zu einer Linderung oder Heilung von Bestrophinopathien führen können.

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
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