Wissenschaftler des Harvard Stem Cell Institute bieten neue Hoffnung für die 30.000 Amerikaner, die mit einer lähmenden und tödlichen Krankheit ohne bekannte Ursache leben.
New York Yankee First Baseman Lou Gehrig hatte 1939 eine miserable Saison. Das so genannte „Eiserne Pferd“, das für seine rekordverdächtigen Homeruns und perfekten Spiele bekannt war, hatte plötzlich Probleme, das Gleichgewicht zu halten und Flyballs zu fangen. Schon bald wurde bei Gehrig eine seltene, spät einsetzende und tödliche Krankheit diagnostiziert, die später seinen Namen tragen sollte.
Die Lou-Gehrig-Krankheit, besser bekannt als Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es zum Abbau von Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark kommt. Menschen mit ALS leiden an einer Schwäche der Gliedmaßen, gefolgt von einer raschen und fortschreitenden Lähmung, die zum Versagen der Atmung führt. Jedes Jahr wird bei mehr als 5 000 Amerikanern ALS diagnostiziert, die vor allem Menschen im Alter von vierzig bis siebzig Jahren betrifft. Die Ursache der ALS ist weitgehend unbekannt, und es gibt derzeit keine wirksame Therapie.
Eine komplexe Krankheit
Viele Faktoren tragen zu den Schwierigkeiten bei, wirksame Therapien für ALS zu finden. Neunzig Prozent der Fälle treten sporadisch auf, das heißt, sie werden durch eine Kombination von genetischen Mutationen und/oder mutmaßlichen Umweltvariablen verursacht. Nur zehn Prozent der ALS-Fälle werden durch vererbte Formen bekannter Gene verursacht. Diese Vielfalt möglicher Ursachen bedeutet, dass jede Therapie nur bei einer bestimmten Untergruppe von Patienten wirksam sein würde. Außerdem gab es bis vor kurzem keine Möglichkeit zu testen, ob ein Medikament auch bei Motoneuronen, den bei ALS betroffenen Zellen, wirken würde, da diese nicht in großer Zahl gewonnen werden konnten.
Cellular Insights
Wissenschaftler des Harvard Stem Cell Institute (HSCI) sind führend bei der Suche nach einer wirksamen Therapie für ALS. Die rasanten Fortschritte in der Stammzellenbiologie am HSCI haben die Herstellung von Millionen von Motoneuronen ermöglicht, die aus embryonalen Stammzellen von Mäusen, die aus genetischen ALS-Krankheitsmodellen gewonnen wurden, sowie aus normalen menschlichen embryonalen Stammzellen erzeugt wurden.
In einem großen Schritt nach vorn haben HSCI-Wissenschaftler auch menschliche induzierte pluripotente Stammzellen – reife Zellen, die in einen Stammzellenzustand zurückverwandelt werden – aus der Haut und dem Blut von ALS-Patienten gewonnen. Diese Errungenschaft bedeutet, dass die Krankheit in einer Laborkulturschale untersucht werden kann, die mit den Zellen gefüllt ist, die für diese verheerende Krankheit verantwortlich sind, was es den HSCI-Wissenschaftlern ermöglicht, neue Therapien für ALS zu finden.
Motorneuronen von ALS-Patienten wurden von HSCI-Fakultätsmitglied Kevin Eggan, PhD, verwendet, um neue Erkenntnisse über die Entwicklung und den Verlauf der Krankheit zu gewinnen. Seine Gruppe entdeckte ein toxisches Signal, das von akzessorischen Nervenzellen – so genannten Gliazellen – produziert wird und das Überleben von Motoneuronen bei ALS-Patienten beeinträchtigt, ein bisher nicht anerkanntes Merkmal der Krankheit.
Ein neues Modell für die Entdeckung von Medikamenten
Darüber hinaus hat die Investition des HSCI in das Therapeutic Screening Center es ermöglicht, mehrere Medikamentenkandidaten für ALS zu untersuchen. Lee Rubin, PhD, Mitglied des HSCI-Exekutivkomitees, hat zwei kleine Moleküle und ihre Zielsignalwege identifiziert, die das Überleben menschlicher, von ALS-Patienten abgeleiteter Motoneuronen fördern. Mitglieder der Labors von Rubin und Eggan haben gemeinsam eine Methode entwickelt, mit der diese Wirkstoffkandidaten sowie frühere klinische Kandidaten an einer Gruppe von sechzig Motoneuronen-Populationen getestet werden können, die von einzelnen ALS-Patienten- und Kontroll-Hautzellen stammen. Die HSCI-Wissenschaftler gehen davon aus, dass sie durch diese so genannte „klinische In-vitro-Studie“ in der Lage sein werden, diejenigen Wirkstoffe zu identifizieren, die bei der größten Anzahl von Patienten wirken, und diejenigen Patientengruppen zu ermitteln, die am besten auf die ausgewählten Wirkstoffkandidaten ansprechen.
Vorläufige Daten zu den von den Labors Rubin und Eggan untersuchten Wirkstoffen stimmen mit der bekannten Wirksamkeit aktueller ALS-Therapien überein und deuten außerdem darauf hin, dass die beiden HSCI-Wirkstoffkandidaten im Vergleich sehr aktiv sind. Wenn sich dieser Test als Modell für die Arzneimittelentwicklung erweist und wirklich eine Vorhersage über das klinische Ansprechen ermöglicht, wird er tiefgreifende Auswirkungen auf die drastische Steigerung der Effizienz haben, mit der wirksame Therapien für komplexe Krankheiten entdeckt und entwickelt werden, wodurch die Bedeutung dieser Arbeit weit über ALS hinausgeht.