Alles über die Umkehrung von Dabigatran in der Notaufnahme

Eine 67-jährige Frau wird vom Rettungsdienst eingeliefert, nachdem sie zu Hause starke Kopfschmerzen mit Erbrechen und verändertem Geisteszustand entwickelt hat. In der Anamnese finden sich Bluthochdruck und Vorhofflimmern, wogegen sie Atenolol und Dabigatran (Pradaxa) einnimmt. Die Patientin ist somnolent, und nachdem Sie ihre Atemwege schnell gesichert haben, schicken Sie sie zu einem statischen Kopf-CT. Das CT zeigt eine intraparenchymale Blutung. Nachdem Sie Ihren diensthabenden Neurochirurgen gerufen haben, überlegen Sie, wie Sie die Antikoagulation rückgängig machen können. Sie wissen, dass Sie die Antikoagulation rückgängig machen müssen, aber wie?

Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOACs) erfreuen sich wachsender Beliebtheit und verdrängen bei vielen Patienten Warfarin als Antikoagulanzien der ersten Wahl. Dabigatran ist ein direkter Thrombininhibitor, der zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern und zur Behandlung und Sekundärprävention von venösen Thromboembolien eingesetzt wird. Dabigatran und andere NOACs haben mehrere Vorteile gegenüber Warfarin. Ihre Pharmakokinetik ist einfacher, sie haben nicht die lästigen Wechselwirkungen mit Lebensmitteln und Medikamenten, die Warfarin plagen, sie erfordern keine Überwachung und keine häufigen Dosisanpassungen, und – was besonders wichtig ist – sie bergen ein geringeres Risiko für schwere Blutungskomplikationen.

Ein großes Problem ist jedoch, dass Dabigatran und die anderen NOACs im Gegensatz zu Warfarin, das mit Prothrombinkomplexkonzentraten (PCC) oder gefrorenem Frischplasma und Vitamin K rückgängig gemacht werden kann, kein spezielles Rückgängigmachungsmittel haben. Dies machte Notärzte und andere, die mit dem schlimmsten Fall rechnen, etwas nervös. Obwohl die NOACs mit weniger schwerwiegenden Blutungskomplikationen verbunden sind als Warfarin, kann es immer noch zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen. Wie sollen wir mit einem Patienten umgehen, der Dabigatran einnimmt und eine intrakranielle Blutung hat? Oder mit einem Traumapatienten, der wegen eines Leberrisses notoperiert werden muss und zufällig Dabigatran einnimmt? Es wurden alternative Umkehrmethoden vorgeschlagen, wie z. B. die Verwendung von Drei- oder Vierfach-PCC, gefrorenem Frischplasma oder sogar eine sofortige Hämodialyse zur Entfernung des zirkulierenden Antikoagulans. Die Wirksamkeit dieser Methoden wurde jedoch in Frage gestellt, und es wurden Sicherheitsbedenken hinsichtlich des Thromboserisikos der PCC geäußert.

Im Oktober 2015 hat die US-amerikanische FDA ein zielspezifisches Umkehrmittel für Dabigatran zugelassen. Idarucizumab, das als Praxbind vermarktet wird, ist ein monoklonales Antikörperfragment (Fab), das direkt an Dabigatran bindet und dessen Aktivität neutralisiert. Es ist zugelassen für die Umkehrung der Antikoagulation bei Patienten, die Dabigatran einnehmen und eine dringende Operation benötigen, oder bei Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen. Dabigatran hemmt Thrombin, das einen der letzten Schritte in der Gerinnungskaskade katalysiert. Idarucizumab hebt die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran auf, indem es sich mit einer 350-mal höheren Affinität als Thrombin fest an Dabigatran bindet und so die Funktion von Thrombin in der Gerinnungskaskade freisetzt.

Studien zeigen, dass die Verabreichung von Idarucizumab an gesunde junge Probanden, ältere Probanden im Alter von 65 bis 80 Jahren und Probanden im Alter von 45 bis 80 Jahren mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zu einer vollständigen Umkehrung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran innerhalb von Minuten ohne jegliche gerinnungsfördernde Wirkung führte. Diese Umkehrung der Gerinnungshemmung hält 24 Stunden an, was ein Vorteil gegenüber PCC ist, dessen Wirkung eher vorübergehend ist. Ein wichtiger Vorbehalt ist, dass Dabigatran im Blutkreislauf vorhanden sein muss, damit Idarucizumab seine Wirkung entfalten kann. Sobald Dabigatran von der Niere abgebaut wird, hat Idarucizumab nichts mehr, woran es sich binden kann, und ist somit wirkungslos. Es wird empfohlen, Idarucizumab zu verabreichen, wenn die letzte Dabigatran-Dosis in den letzten 24-48 Stunden eingenommen wurde. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die Dabigatran langsamer ausscheiden, kann ein längerer Zeitrahmen von Vorteil sein. Da es sich um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist er hochspezifisch für Dabigatran. Er hebt die gerinnungshemmende Wirkung von Cumadin, Plavix oder anderen NOACs wie Rivaroxaban nicht auf.

Die Daten zu Idarucizumab bei Patienten, die tatsächlich bluten oder operiert werden, sehen ebenfalls günstig aus. Die Studie Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), eine große internationale prospektive Kohortenstudie mit Dabigatran-Patienten, die Idarucizumab entweder wegen schwerer Blutungen oder vor einem dringenden chirurgischen Eingriff erhalten, läuft noch. Eine vorläufige Analyse der ersten 90 Patienten ergab, dass Idarucizumab die Gerinnungsparameter bei 88-98 % der Patienten, die zu Beginn der Studie eine erhöhte Gerinnungszeit aufwiesen, rasch und vollständig wiederherstellte. Von den Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen, wurde bei 92 % eine normale Hämostase und bei 8 % eine leichte bis mittlere Beeinträchtigung festgestellt. Nur bei einem von 90 Patienten (1 %) trat innerhalb von 72 Stunden nach Verabreichung von Idarucizumab ein thrombotisches Ereignis auf. Diese Daten spiegeln die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zu Idarucizumab aus früheren Studien am Menschen und an Tieren wider.

Dosierung

Die von der FDA zugelassene Dosis für Idarucizumab beträgt 5 mg, die in zwei separaten 2,5-mg-Infusionsdosen über 5 Minuten verabreicht wird. Die zweite Dosis sollte innerhalb von 15 Minuten nach der ersten Infusion verabreicht werden. Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Änderung der Dosierung erforderlich.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind selten und umfassen Kopfschmerzen (5%) und Hypokaliämie (7%). Es gibt Fallberichte über schwerwiegende Komplikationen bei Patienten, die Idarucizumab erhalten haben, einschließlich akutem ischämischem Schlaganfall, Herzstillstand, NSTEMI, Thrombose und Lungenembolie, aber die Häufigkeit wird als äußerst gering eingeschätzt.

Vorsichtsmaßnahmen

Zu den Kontraindikationen gehören Überempfindlichkeit gegen Idarucizumab oder einen Bestandteil der Formulierung. Vor der Umkehrung der Antikoagulation mit Idarucizumab sollten die Risiken/Nutzen einer Antikoagulation abgewogen werden, da der zugrunde liegende Krankheitszustand zu thrombotischen Ereignissen prädisponieren kann. Da diese Behandlung jedoch in der Regel lebensbedrohlichen Blutungen vorbehalten ist, spricht die Skala in der Regel für ihren Einsatz. Auch die Kosten spielen eine Rolle. Nicht alle Notaufnahmen sind möglicherweise in der Lage, Idarucizumab vorrätig zu halten, da es nur selten benötigt wird und sehr teuer ist.

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien an Menschen oder Tiermodellen in der Schwangerschaft. Es ist nicht bekannt, ob Idarucizumab in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Kosten

Eine Einzeldosis von 2,5 mg/50 ml Idarucizumab kostet 2.100 $, so dass die empfohlene Behandlung mit zwei Dosen 4.200 $ kostet. Das ist etwas billiger als die vierfache PCC, die für einen 80 kg schweren Patienten etwa 5.000 $ kostet.

Karen Serrano, MD, und Christina Shenvi, MD, sind Assistenzprofessoren für Notfallmedizin an der Universität von North Carolina. Shenvi ist jeden Monat Autorin von RX Pad in EPM. Eine Version dieses Artikels erschien ursprünglich in Emergency Physicians Monthly.