Alimta

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden in anderen Abschnitten der Gebrauchsinformation ausführlicher behandelt:

• Myelosuppression
• Nierenversagen
• Bullöse und exfoliative Hauttoxizität
• Interstitielle Pneumonitis
• Radiation Recall

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die Nebenwirkungsraten nicht direkt mit denen in anderen klinischen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In klinischen Studien sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥20%) von ALIMTA, wenn es als Einzelwirkstoff verabreicht wird, Müdigkeit, Übelkeit und Anorexie. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) von ALIMTA, wenn es in Kombination mit Cisplatin verabreicht wird, sind Erbrechen, Neutropenie, Anämie, Stomatitis/Pharyngitis, Thrombozytopenie und Konstipation.Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) von ALIMTA in Kombination mit Pembrolizumab und Platin-Chemotherapie sind Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, verminderter Appetit, Hautausschlag, Erbrechen, Husten, Dyspnoe und Pyrexie.

Nicht-quamöser nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Erstlinientherapie des metastasierten nicht-quamösen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses mit Pembrolizumab und Platin-Chemotherapie

Die Sicherheit von ALIMTA in Kombination mit Pembrolizumab und Platin nach Wahl des Prüfarztes (entweder Carboplatin oder Cisplatin) wurde in der Studie KEYNOTE-189 untersucht, einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten(2:1), aktiv-kontrollierte Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, metastasiertem nicht-squamösem NSCLC ohne genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen. Insgesamt 607 Patienten erhielten ALIMTA, Pembrolizumab und Platin alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von ALIMTA und Pembrolizumab (n=405), oder Placebo, ALIMTA und Platin alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo und ALIMTA (n=202). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einer Thoraxbestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Die mediane Dauer der ALIMTA-Behandlung betrug 7,2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 1,7 Jahre). Zweiundsiebzig Prozent der Patienten erhielten Carboplatin. Die Merkmale der Studienpopulation waren: mittleres Alter 64 Jahre (Spanne: 34 bis 84), 49 % 65 Jahre oder älter, 59 % männlich, 94 % Weiße und 3 % Asiaten und 18 % mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen bei Studienbeginn.

ALIMTA wurde bei 23 % der Patienten in der Gruppe mit ALIMTA, Pembrolizumab und Platin aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von ALIMTA in dieser Gruppe führten, waren akute Nierenschädigung (3 %) und Pneumonitis (2 %). Unerwünschte Reaktionen, die zum Abbruch von ALIMTA führten, traten bei 49 % der Patienten in der Gruppe mit ALIMTA, Pembrolizumab und Platin auf. Die häufigsten Nebenwirkungen oder Laboranomalien, die zum Absetzen von ALIMTA in diesem Arm führten (≥2 %), waren Neutropenie (12 %), Anämie (7 %), Asthenie (4 %), Pneumonie (4 %), Thrombozytopenie (4 %), erhöhtes Blutkreatinin (3 %), Durchfall (3 %) und Müdigkeit (3 %).

Tabelle 2 fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die bei≥20% der mit ALIMTA, Pembrolizumab und Platin behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥20% der Patienten in der KEYNOTE-189

Nebenwirkung	ALIMTA Pembrolizumab Platin-Chemotherapie n=405		Placebo ALIMTA Platin-Chemotherapie n=202
	Alle Gradeesa (%)	Grad 3-4 (%)	Alle Grade (%)	Grad 3-4 (%)
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	56	3.5	52	3.5
Verstopfung	35	1.0	32	0.5
Durchfall	31	5	21	3.0
Erbrechen	24	3.7	23	3.0
Allgemeine Störungen und Verabreichungsbedingungen
Fatigueb	56	12	58	6
Pyrexie	20	0.2	15	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Minderer Appetit	28	1,5	30	0.5
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Rashc	25	2.0	17	2.5
Respiratory, Thorax- und Mediastinalerkrankungen
Husten	21	0	28	0
Dyspnoe	21	3.7	26	5
a Eingestuft nach NCI CTCAE Version 4.03. b Beinhaltet Asthenie und Müdigkeit. c Beinhaltet genitalen Hautausschlag, Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulären Hautausschlag, Hautausschlag, papulösen Hautausschlag, pruritischen Hautausschlag und pustulösen Hautausschlag.

Tabelle 3 fasst die Laboranomalien zusammen, die sich bei mindestens 20 % der mit ALIMTA, Pembrolizumab und Platin behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten.

Tabelle 3: Laboranomalien, die sich bei ≥20 % der Patienten in KEYNOTE-189

Laboruntersuchungen	ALIMTA Pembrolizumab Platin-Chemotherapie		Placebo ALIMTA Platin-Chemotherapie
	Alle Gradeb %	Grade 3-4 %	Alle Grade %	Grade 3-4 %
Chemie
Hyperglykämie	63	9	60	7
Erhöhte ALT	47	3.8	42	2.6
Erhöhte AST	47	2.8	40	1.0
Hypoalbuminämie	39	2.8	39	1.1
Erhöhtes Kreatinin	37	4.2	25	1.0
Hyponatriämie	32	7	23	6
Hypophosphatämie	30	10	28	14
Erhöhte alkalische Phosphatase	26	1.8	29	2.1
Hypocalcämie	24	2.8	17	0,5
Hyperkaliämie	24	2,8	19	3.1
Hypokaliämie	21	5	20	5
Hämatologie
Anämie	85	17	81	18
Lymphopenie	64	22	64	25
Neutropenie	48	20	41	19
Thrombozytopenie	30	12	29	8
a Die Inzidenz der einzelnen Tests basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen sowohl der Ausgangswert als auch mindestens einStudien-Labormessung zur Verfügung standen: ALIMTA/Pembrolizumab/Platin-Chemotherapie (Bereich: 381 bis 401Patienten) und Placebo/ALIMTA/Platin-Chemotherapie (Bereich: 184 bis 197Patienten). b Bewertet nach NCI CTCAE Version 4.03.

Erstbehandlung in Kombination mit Cisplatin

Die Sicherheit von ALIMTA wurde in der Studie JMDB untersucht, einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie, die bei Chemotherapie-naiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten entwederALIMTA 500 mg/m² intravenös und Cisplatin 75 mg/m² intravenös an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus (n=839) oder Gemcitabin 1250 mg/m² intravenös an den Tagen 1 und 8 und Cisplatin 75 mg/m² intravenös an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus (n=830).Alle Patienten wurden vollständig mit Folsäure und Vitamin B12 supplementiert.

Die Studie JMDB schloss Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS von 2 oder höher), unkontrollierter Flüssigkeitsretention im Drittelraum, unzureichender Knochenmarkreserve und Organfunktion oder einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min aus. Patienten, die nicht in der Lage waren, Aspirin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente abzusetzen, oder die keine Folsäure, Vitamin B12 oder Kortikosteroide einnehmen konnten, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ALIMTA plus Cisplatin bei 839 Patienten der Studie JMDB wider. Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (Spanne 26-83 Jahre); 70 % der Patienten waren Männer; 78 % waren weiß, 16 % waren Asiaten, 2,9 % waren Spanier oder Latinos, 2,1 % waren Schwarze oder Afroamerikaner und <1 % gehörten anderen Ethnien an; 36 % hatten einen ECOG PS 0. Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen vonALIMTA.

Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen, die bei ≥5% der 839 Patienten auftraten, die in der Studie JMDB ALIMTA in Kombination mit Cisplatin erhielten. Die Studie JMDB war nicht darauf ausgelegt, eine statistisch signifikante Verringerung der Nebenwirkungsraten fürALIMTA im Vergleich zum Kontrollarm für eine der in Tabelle 4 aufgeführten Nebenwirkungen nachzuweisen.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5% der vollständig mit Vitamin-supplementierten Patienten auftraten, die ALIMTA in Kombination mit Cisplatin-Chemotherapie in der Studie JMDB

Nebenwirkunga	ALIMTA/ Cisplatin (N=839)		Gemcitabin/ Cisplatin (N=830)
	Alle Grade (%)	Grad 3-4 (%)	Alle Klassenstufen (%)	Klasse 3-4 (%)
Alle unerwünschten Reaktionen	90	37	91	53
Laboratorium
Hämatologie
Anämie	33	6	46	10
Neutropenie	29	15	38	27
Thrombozytopenie	10	4	27	13
Renal
Erhöhtes Kreatinin	10	1	7	1
Klinische
Konstitutionelle Symptome
Müdigkeit	43	7	45	5
Magen-Darm-Beschwerden
Übelkeit	56	7	53	4
Erbrechen	40	6	36	6
Anorexie	27	2	24	1
Verstopfung	21	1	20	0
Stomatitis/Pharyngitis	14	1	12	0
Diarrhöe	12	1	13	2
Dyspepsie/ Sodbrennen	5	0	6	0
Neurologie
Sensorische Neuropathie	9	0	12	1
Geschmacksstörung	8	0	9	0
Dermatologie/Haut
Alopezie	12	0	21	1
Ausschlag/Desquamation	7	0	8	1
a NCI CTCAE Version 2.0.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen von ALIMTA wurden beobachtet.

Häufigkeit 1% bis <5%

Gesamtkörper – febrile Neutropenie, Infektion, Pyrexie

Allgemeine Störungen – Dehydratation

Stoffwechsel und Ernährung – erhöhte AST,erhöhte ALT

Nieren – Nierenversagen

Augenleiden – Bindehautentzündung

Häufigkeit <1%

Kardiovaskulär – Arrhythmie

Allgemeine Störungen – Brustschmerzen

Stoffwechsel und Ernährung – erhöhte GGT

Neurologie – motorische Neuropathie

Erhaltungstherapie nach Erstlinien-Chemotherapie ohne ALIMTA auf Platinbasis

In der Studie JMEN, wurde die Sicherheit von ALIMTA in einer arandomisierten (2:1), placebokontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit nicht-progredientem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vier Zyklen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie untersucht. Die Patienten erhielten entwederALIMTA 500 mg/m² oder ein entsprechendes Placebo intravenös alle 21 Tage bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die Patienten in beiden Studienarmen wurden vollständig mit Folsäure und Vitamin B12 supplementiert.

Die Studie JMEN schloss Patienten mit einem ECOG PS von 2 oder höher, unkontrollierter Flüssigkeitsretention im dritten Raum, unzureichender Knochenmarkreserve und Organfunktion oder einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min aus. Patienten, die nicht in der Lage waren, Aspirin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente abzusetzen oder Folsäure, Vitamin B12 oder Kortikosteroide einzunehmen, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ALIMTA bei 438 Patienten der Studie JMEN wider. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne 26-83 Jahre), 73 % der Patienten waren Männer; 65 % waren weiß, 31 % asiatisch, 2,9 % hispanisch oder lateinamerikanisch und <2 % gehörten anderen Ethnien an; 39 % hatten einen ECOG PS 0. Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen ALIMTA und eine relative Dosisintensität von ALIMTA von 96 %. Etwa die Hälfte der Patienten (48 %) beendete mindestens sechs 21-Tage-Zyklen und 23 % beendeten zehn oder mehr 21-Tage-Zyklen von ALIMTA.

Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der 438 mit ALIMTA behandelten Patienten in der Studie JMEN gemeldet wurden.

Tabelle 5: Unerwünschte Reaktionen bei ≥5% der Patienten, die ALIMTA in der Studie JMEN

Unerwünschte Reaktiona	ALIMTA (N=438)		Placebo (N=218)
	Alle Grade (%)	Grad 3-4 (%)	Alle Klassenstufen (%)	Klasse 3-4 (%)
Alle unerwünschten Wirkungen	66	16	37	4
Laboratorium
Hämatologisch
Anämie	15	3	6	1
Neutropenie	6	3	0	0
Hepatic
Erhöhte ALT	10	0	4	0
Erhöhte AST	8	0	4	0
Klinisch
Konstitutionelle Symptome
Müdigkeit	25	5	11	1
Magen-Darm
Brechreiz	19	1	6	1
Anorexie	19	2	5	0
Erbrechen	9	0	1	0
Mukositis/Stomatitis	7	1	2	0
Diarrhöe	5	1	3	0
Infektion	5	2	2	0
Neurologie
Sensorische Neuropathie	9	1	4	0
Dermatologie/Haut
Ausschlag/Desquamation	10	0	3	0
a NCI CTCAE Version 3.0.

Die Notwendigkeit von Transfusionen (9,5 % gegenüber 3,2 %), vor allem von roten Blutkörperchen, und von die Erythropoese stimulierenden Mitteln (5,9 % gegenüber 1,8 %) war in der ALIMTA-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die ALIMTA erhielten.

Häufigkeit 1% bis<5%

Dermatologie/Haut – Alopezie, Pruritus/Juckreiz

Gastrointestinal – Verstopfung

Allgemeine Störungen – Ödeme, Fieber

Hämatologisch – Thrombozytopenie

Augenerkrankungen – Erkrankungen der Augenoberfläche (einschließlich Bindehautentzündung), vermehrter Tränenfluss

Häufigkeit <1%

Kardiovaskulär – supraventrikuläre Arrhythmie

Dermatologie/Haut – Erythema multiforme

Allgemeine Störungen – febrile Neutropenie,allergische Reaktion/Überempfindlichkeit

Neurologie – motorische Neuropathie

Renal – Nierenversagen

Erhaltungstherapie nach Erstlinien-ALIMTA plus Platin-Chemotherapie

Die Sicherheit von ALIMTA wurde in PARAMOUNT, einer randomisierten (2:Die Sicherheit von ALIMTA wurde in der placebokontrollierten PARAMOUNT-Studie untersucht, die an Patienten mit nicht-squamösem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit nicht-progredienter (stabiler oder ansprechender Erkrankung), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vier Zyklen ALIMTA in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie für NSCLC durchgeführt wurde. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten ALIMTA 500 mg/m² oder ein entsprechendes Placebo intravenös am Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Die Patienten in beiden Studienarmen erhielten Folsäure und Vitamin B12.

PARAMOUNT schloss Patienten mit einem ECOG-PS von 2 oder höher, unkontrollierter Flüssigkeitsretention im dritten Raum, unzureichender Knochenmarkreserve und Organfunktion oder einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min aus. Patienten, die nicht in der Lage waren, Aspirin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente abzusetzen oder Folsäure, Vitamin B12 oder Kortikosteroide einzunehmen, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ALIMTA bei333 Patienten in PARAMOUNT wider. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne 32 bis 83 Jahre); 58 % der Patienten waren Männer; 94 % waren Weiße, 4,8 % waren Asiaten und <1 % waren Schwarze oder Afroamerikaner; 36 % hatten einen ECOG PS 0. Die durchschnittliche Anzahl der Erhaltungszyklen betrug 4 für die ALIMTA- und Placebo-Arme. Dosisreduzierungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 3,3 % der Patienten im ALIMTA-Arm und 0,6 % im Placebo-Arm auf. 22 % der Patienten im ALIMTA-Arm und 16 % im Placebo-Arm erlitten Dosisverzögerungen aufgrund von Nebenwirkungen.

Tabelle 6 zeigt die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der 333 mit ALIMTA behandelten Patienten in PARAMOUNT gemeldet wurden.

Tabelle 6: Unerwünschte Reaktionen, die bei ≥5% der mit ALIMTA behandelten Patienten in PARAMOUNT auftraten

Unerwünschte Reaktiona	ALIMTA (N=333)		Placebo (N=167)
	Alle Grade (%)	Grad 3-4 (%)	Alle Grade (%)	Grade 3-4 (%)
Alle unerwünschten Reaktionen	53	17	34	4.8
Laboratorium
Hämatologie
Anämie	15	4.8	4.8	0.6
Neutropenie	9	3.9	0.6	0
Klinische
Konstitutionelle Symptome
Müdigkeit	18	4,5	11	0.6
Gastrointestinal
Übelkeit	12	0.3	2.4	0
Erbrechen	6	0	1.8	0
Mukositis/Stomatitis	5	0,3	2.4	0
Allgemeine Erkrankungen
Ödeme	5	0	3.6	0
a NCI CTCAE Version 3.0.

Der Bedarf an roten Blutkörperchen (13% versus 4.8%) und Thrombozytentransfusionen (1,5% versus 0,6%), Erythropoese-stimulierende Mittel (12% versus 7%) und Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren (6% versus 0%) waren in der ALIMTA-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4 wurden in der ALIMTA-Gruppe häufiger beobachtet.

Häufigkeit 1% bis <5%

Blut/Knochenmark – Thrombozytopenie

Allgemeine Störungen – febrile Neutropenie

Häufigkeit <1%

Kardiovaskulär – Kammertachykardie,Synkope

Allgemeine Störungen – Schmerzen

Gastrointestinal – gastrointestinale Obstruktion

Neurologisch – Depression

Renal – Nierenversagen

Gefäßerkrankungen – Lungenembolie

Behandlung von Rezidiven nach vorheriger Chemotherapie

Die Sicherheit von ALIMTA wurde in der Studie JMEI untersucht, einer arandomisierten (1:1), einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, die bei Patienten durchgeführt wurde, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war. Die Patienten erhielten ALIMTA500 mg/m² intravenös oder Docetaxel 75 mg/m² intravenös am Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus. Alle Patienten im ALIMTA-Arm erhielten eine Folsäure- und Vitamin-B12-Supplementierung.

Die Studie JMEI schloss Patienten mit einem ECOG-PS von 3 oder höher, unkontrollierter Flüssigkeitsretention im dritten Raum, unzureichender Knochenmarkreserve und Organfunktion oder einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min aus. Patienten, die nicht in der Lage waren, Aspirin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente abzusetzen oder Folsäure, Vitamin B12 oder Kortikosteroide einzunehmen, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ALIMTA bei265 Patienten in der Studie JMEI wider. Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (Spanne 22 bis 87 Jahre); 73 % der Patienten waren Männer; 70 % waren Weiße, 24 % Asiaten, 2,6 % Schwarze oder Afroamerikaner, 1,8 % Hispano- oder Latinoamerikaner und <2 % gehörten anderen Ethnien an; 19 % hatten einen ECOG-PS von 0.

Tabelle 7 enthält die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der 265 mit ALIMTA behandelten Patienten in der Studie JMEI gemeldet wurden. Die Studie JMEI ist nicht darauf ausgelegt, eine statistisch signifikante Verringerung der Nebenwirkungsraten für ALIMTA im Vergleich zum Kontrollarm für eine der in Tabelle 7 aufgeführten Nebenwirkungen nachzuweisen.

Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5% der mit ALIMTA behandelten Patienten in der Studie JMEI auftraten

Unerwünschte Reaktiona	ALIMTA (N=265)		Docetaxel (N=276)
	Alle Grade (%)	Grade 3-4 (%)	Alle Klassenstufen (%)	Klassen 34 (%)
Labor
Hämatologisch
Anämie	19	4	22	4
Neutropenie	11	5	45	40
Thrombozytopenie	8	2	1	0
Hepatisch
Erhöhte ALT	8	2	1	0
Erhöhte AST	7	1	1	0
Klinisch
Gastrointestinal
Übelkeit	31	3	17	2
Anorexie	22	2	24	3
Erbrechen	16	2	12	1
Stomatitis/Pharyngitis	15	1	17	1
Diarrhöe	13	0	24	3
Verstopfung	6	0	4	0
Konstitutionelle Symptome
Müdigkeit	34	5	36	5
Fieber	8	0	8	0
Dermatologie/Haut
Ausschlag/Schuppung	14	0	6	0
Pruritus	7	0	2	0
Alopezie	6	1	38	2
a NCI CTCAE Version 2.0.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die ALIMTA erhalten sollten.

Häufigkeit 1% bis <5%

Gesamtkörper – Bauchschmerzen, allergische Reaktion/Hypersensibilität, febrile Neutropenie, Infektion

Dermatologie/Haut – Erythema multiforme

Neurologie – motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie

Inzidenz <1%

Kardiovaskulär – supraventrikuläre Arrhythmien

Nieren – Nierenversagen

Mesotheliom

Die Sicherheit von ALIMTA wurde in der Studie JMCH, einer arandomisierten (1:Die Sicherheit von ALIMTA wurde in der Studie JMCH untersucht, einer randomisierten (1: 1), einfach verblindeten Studie, die an Patienten mit MPM durchgeführt wurde, die zuvor keine Chemotherapie für MPM erhalten hatten. Die Patienten erhielten ALIMTA 500 mg/m² intravenös in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m² intravenös an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus oder Cisplatin 75 mg/m² intravenös an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Sicherheit wurde bei 226 Patienten, die mindestens eine Dosis ALIMTA in Kombination mit Cisplatin erhielten, und 222 Patienten, die mindestens eine Dosis Cisplatin allein erhielten, untersucht. Von den 226 Patienten, die ALIMTA in Kombination mit Cisplatin erhielten, erhielten 74% (n=168) während der Studientherapie eine vollständige Supplementierung mit Folsäure und Vitamin B12, 14% (n=32) wurden nie supplementiert, und 12% (n=26) wurden teilweise supplementiert.

Die Studie JMCH schloss Patienten mit einer Karnofsky PerformanceScale (KPS) von weniger als 70, unzureichender Knochenmarkreserve und Organfunktion oder einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min aus. Patienten, die nicht in der Lage waren, Aspirin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente abzusetzen, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ALIMTA bei 168 Patienten wider, die vollständig mit Folsäure und Vitamin B12 supplementiert wurden.Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Spanne 19 bis 85 Jahre); 82 % waren Männer; 92 % waren Weiße, 5 % waren Hispanics oder Latinos, 3,0 % waren Asiaten und <1 % gehörten anderen Ethnien an; 54 % hatten einen KPS von 90-100. Die mediane Anzahl der verabreichten Behandlungszyklen betrug 6 in der Gruppe mit vollständiger ALIMTA/Cisplatin-Behandlung und 2 in der Gruppe ohne ALIMTA/Cisplatin-Behandlung. Bei den Patienten, die ALIMTA in der vollständig ergänzten Gruppe erhielten, lag die relative Dosisintensität bei 93 % der im Protokoll angegebenen ALIMTA-Dosisintensität. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Dosisverzögerung führte, war eine Neutropenie.

Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen ≥5% in der Untergruppe der mit ALIMTA behandelten Patienten, die in der Studie JMCH vollständig mit Vitaminen supplementiert wurden. Die Studie JMCH war nicht darauf ausgelegt, eine statistisch signifikante Verringerung der Nebenwirkungsraten für ALIMTA im Vergleich zum Kontrollarm für eine der in der Tabelle unten aufgeführten Nebenwirkungen nachzuweisen.

Tabelle 8: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5% der vollständig ergänzten Untergruppe der Patienten auftraten, die ALIMTA/Cisplatin in der StudieJMCHa

erhielten

Nebenwirkungb	ALIMTA/Cisplatin (N=168)		Cisplatin (N=163)
	Alle Grade (%)	Grad 34 (%)	Alle Klassenstufen (%)	Klasse 3-4 (%)
Labor
Hämatologisch
Neutropenie	56	23	13	3
Anämie	26	4	10	0
Thrombozytopenie	23	5	9	0
Renal
Erhöhtes Kreatinin	11	1	10	1
Erhöhte Kreatininclearance	16	1	18	2
Klinische
Augenerkrankung
Bindehautentzündung	5	0	1	0
Gastrointestinal
Übelkeit	82	12	77	6
Erbrechen	57	11	50	4
Stomatitis/Pharyngitis	23	3	6	0
Anorexie	20	1	14	1
Diarrhöe	17	4	8	0
Verstopfung	12	1	7	1
Dyspepsie	5	1	1	0
Konstitutionelle Symptome
Müdigkeit	48	10	42	9
Stoffwechsel und Ernährung
Dehydratation	7	4	1	1
Neurologie
Sensorische Neuropathie	10	0	10	1
Geschmacksstörung	8	0	6	0
Dermatologie/Haut
Ausschlag	16	1	5	0
Alopezie	11	0	6	0
a In Studie JMCH, 226 Patienten erhielten mindestens eine Dosis ALIMTA in Kombination mit Cisplatin und 222 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cisplatin. Tabelle 8 enthält die UAW für eine Untergruppe von Patienten, die mit ALIMTA in Kombination mit Cisplatin (168 Patienten) oder mit Cisplatin allein (163 Patienten) behandelt wurden und die während der Studientherapie eine vollständige Supplementierung mit Folsäure und Vitamin B12 erhielten. b NCI CTCAE Version 2.0. Bei Patienten, dieALIMTA plus Cisplatin erhielten, wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Häufigkeit 1% bis <5%

Gesamtkörper – febrile Neutropenie, Infektion, Pyrexie

Dermatologie/Haut – Urtikaria

Allgemeines – Brustschmerzen

Stoffwechsel und Ernährung – erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhte GGT

Nieren – Nierenversagen

Häufigkeit <1%

Kardiovaskulär – Arrhythmie

Neurologie – motorische Neuropathie

Explorative Subgruppenanalysen auf der Grundlage der Vitaminsupplementierung

Tabelle 9 enthält die Ergebnisse der explorativen Analysen der Häufigkeit und des Schweregrads der NCI CTCAE Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen, die bei mehr mit ALIMTA-behandelten Patienten berichtet wurden, die keine Vitaminsupplementierung erhielten (nie supplementiert), im Vergleich zu denjenigen, die ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie JMCH eine Vitaminsupplementierung mit täglicher Folsäure und Vitamin B12 erhielten (vollständig supplementiert).

Tabelle 9: Explorative Untergruppenanalyse ausgewählter unerwünschter Wirkungen des Grades 3/4, die bei Patienten auftraten, die ALIMTA in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne vollständige Vitaminsupplementierung in der Studie JMCHa

Grad 34 Unerwünschte Reaktionen	Vollständig supplementierte Patienten N=168 (%)	Nie supplementierte Patienten N=32 (%)
Neutropenie	23	38
Thrombozytopenie	5	9
Erbrechen	11	31
Febrile Neutropenie	1	9
Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie	0	6
Diarrhoe	4	9
a NCI CTCAE Version 2.0.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten bei Patienten, die vollständig mit Vitaminen supplementiert wurden, häufiger auf als bei Patienten, die nie supplementiert wurden:

• Bluthochdruck (11 % gegenüber 3 %),
• Brustschmerzen (8 % gegenüber 6 %),
• Thrombose/Embolie (6 % gegenüber 3 %).

Zusätzliche Erfahrungen aus klinischen Studien

Sepsis, mit oder ohne Neutropenie, einschließlich tödlicher Fälle: 1%

Schwere Ösophagitis, die zu einem Krankenhausaufenthalt führte: <1%

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von ALIMTA nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystem -immunvermittelte hämolytische Anämie

Gastrointestinal – Kolitis, Pankreatitis

Allgemeine Erkrankungen und Verabreichungsortbedingungen -Ödeme

Verletzungen, Vergiftungen, und verfahrensbedingte Komplikationen – Bestrahlungsrückruf

Atemwegserkrankungen – interstitielle Pneumonitis

Haut – Schwere und tödliche bullöse Hauterkrankungen, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Alimta (Pemetrexed)