Adiponectin
Adiponectin wird vorwiegend von Fettgewebe produziert und ist ein weiteres adipozytenspezifisches Adipozytokin. Es wurde von verschiedenen Gruppen entdeckt und wird in der Vergangenheit auch als adipoQ, Acrp30, apM1 und GBP28 bezeichnet. Adiponektin wurde seit seiner Entdeckung in den 1990er Jahren ausgiebig erforscht und man geht davon aus, dass es mehrere positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel hat, darunter insulinsensibilisierende, entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen, zum Teil nicht nur durch die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), sondern auch durch die Verbesserung des Sphingolipid-Stoffwechsels. Es liegt in globulärer Form, als Trimere (niedriges Molekulargewicht), Hexamere (mittleres Molekulargewicht) oder 12-18 Multimere (hohes Molekulargewicht) im Blut vor (3-30 mcg ml- 1). Einige Studien deuten darauf hin, dass die hochmolekulare Form die biologisch aktive Form zu sein scheint, da sie besser mit Stoffwechselparametern beim Menschen korreliert. Es ist insofern einzigartig, als sein Gehalt im Fettgewebe und im Plasma mit zunehmendem Körperfettanteil abnimmt. Außerdem vermindern proinflammatorische Faktoren wie TNF und IL-6 die Adiponektin-Expression, während PPAR-γ-Agonisten die Differenzierung der Adipozyten und die Produktion und/oder Sekretion von Adiponektin fördern.
Adiponektin verbessert die mit Fettleibigkeit verbundene metabolische Dysfunktion. Adiponektin senkt den hepatischen und intramyozellulären Triglyceridgehalt, indem es die Fettsäureoxidation fördert und dadurch die Insulinsensitivität in Leber und Skelettmuskulatur verbessert. Diese Wirkungen scheinen zum Teil durch die Steigerung der AMPK-Aktivität vermittelt zu werden. Im Fettgewebe erhöht Adiponektin auf parakrine Weise die Anzahl der Fettzellen. Bei Mäusen, die sich fettreich ernähren, verschlimmert ein Adiponektinmangel die ernährungsbedingte Insulinresistenz, während eine Überexpression von Adiponektin bei ob/ob-Mäusen zu einer verbesserten Insulinempfindlichkeit führt, indem die Masse des subkutanen Fettgewebes erhöht wird. Die Verabreichung von Adiponektin verringert den Triglyceridgehalt in Leber und Skelettmuskulatur und verbessert die Insulinempfindlichkeit bei fettleibigen KKAy-Mäusen (Agouti-Überexpression bei KK-Mäusen). Beim Menschen waren die zirkulierenden Adiponektin-Konzentrationen, die stark mit der Adiponektin-Expression im subkutanen Bauchfett korrelieren, umgekehrt mit dem BMI und dem Körperfettanteil verbunden. Der Adiponektinspiegel im Plasma korreliert stark mit der Insulinempfindlichkeit der Leber und der Skelettmuskulatur, unabhängig vom BMI. Erhöhte Adiponektinspiegel im Plasma als Reaktion auf die Behandlung mit Pioglitazon, einem PPAR-γ-Agonisten, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes korrelieren mit der Verringerung des Leberfettgehalts und der Verbesserung der hepatischen und peripheren Insulinempfindlichkeit. Der Adiponektinspiegel im Plasma steht in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Spektrum der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (Steatohepatitis < einfache Steatose < normale Leberhistologie), dem Grad der hepatischen Nekroinflammation und den Markern für Leberschäden wie erhöhte Alanin-Aminotransferase. Adiponektin verbessert auch die Funktion der β-Zellen. Adiponektin erhöht die glukosevermittelte Insulinsekretion und die Transkription von Insulin. Der Adiponektinspiegel im Plasma steht in Zusammenhang mit der β-Zellfunktion und dem Risiko, beim Menschen an Typ-2-Diabetes zu erkranken.
Adiponektin hat entzündungshemmende Wirkungen, die zu seinen positiven metabolischen Effekten beitragen. Adiponektin-defiziente Mäuse hatten eine höhere TNF-Expression im Fettgewebe und zirkulierende TNF-Konzentrationen. Umgekehrt verringerte die Überexpression von Adiponektin in den ad/ob-Mäusen die Makrophageninfiltration des Fettgewebes und die TNF- und IL-6-Expression. Die Verabreichung von Adiponektin verbesserte sowohl alkoholische als auch nicht-alkoholische Leberentzündungen. Adiponektin hemmt die Umwandlung von Schaumzellen, die durch Lipopolysaccharid (LPS) stimulierte TNF-Produktion und die durch den Toll-like-Rezeptor vermittelte NFκB-Aktivierung. Es stimuliert die Expression von entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-10 in Makrophagen. Adiponektin fördert auch die Polarisierung von Makrophagen zum entzündungshemmenden oder M2-Typ. Beim Menschen wurde eine negative Assoziation von Adiponektin mit verschiedenen Entzündungsmarkern festgestellt. Es ist jedoch umstritten, ob Adiponektin eine von der Adipositas unabhängige Wirkung hat. Darüber hinaus ist Adiponektin paradoxerweise bei klassischen chronischen Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis erhöht, und es wird angenommen, dass es eine entzündungsfördernde Rolle spielt, die noch genau definiert werden muss.
Adiponektin spielt auch eine kardioprotektive Rolle. Adiponektin vermindert die Expression von Zelladhäsionsmolekülen und die Anheftung von Monozyten an das Endothel. Adiponektin hemmt die Umwandlung von Makrophagen in Schaumzellen, indem es die Expression von Scavenger-Rezeptoren der Klasse A und intrazellulärem Cholesterin verringert. Adiponectin trägt zur Aufrechterhaltung der Endothelfunktionen bei, indem es die endotheliale NO-Synthase aktiviert, die Apoptose von Endothelzellen verhindert und die Produktion von PGE2 fördert. Adiponektin hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen sowie die Aggregation und Aktivierung von Blutplättchen. Adiponektin hemmt die Gewebemetalloproteinase, die eine wichtige Rolle bei der Ausdünnung und Rissbildung der Faserkappen der atherosklerotischen Plaques spielt. Somit trägt Adiponektin zur Aufrechterhaltung der Stabilität der atherosklerotischen Plaque bei. Darüber hinaus schützt Adiponectin den Herzmuskel vor Reperfusionsschäden und verhindert ein pathologisches kardiales Remodeling bei Drucküberlastung oder nach einem Herzinfarkt. Beim Menschen wurde der Adiponektinspiegel im Plasma mit dem Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung und eines Myokardinfarkts in Verbindung gebracht, nachdem der BMI, Diabetes und andere Risikofaktoren berücksichtigt wurden. Außerdem wurde eine Hypoadiponektinämie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unabhängig mit komplexen koronaren Läsionen in Verbindung gebracht. Wie bei klassischen Entzündungskrankheiten ist Adiponektin bei kardiovaskulären Erkrankungen im Endstadium oder bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz paradoxerweise erhöht. Der Mechanismus bzw. die Mechanismen und die Auswirkungen von erhöhtem Adiponektin in dieser Situation sind nicht bekannt.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass mehrere positive Effekte von Adiponektin bei kardiometabolischen Erkrankungen berichtet wurden. Eine kausale Rolle von Adiponektin bei Stoffwechselstörungen beim Menschen ist jedoch in Frage gestellt worden. Darüber hinaus sind die therapeutischen Auswirkungen einer Adiponektin-Verabreichung beim Menschen nicht bekannt. Eine kürzlich durchgeführte Studie, bei der die Mendelsche Randomisierung angewandt wurde, untermauerte die ursächliche Rolle von Adiponektin bei der Insulinresistenz, indem sie einen Zusammenhang zwischen dem Adiponektin-Genpolymorphismus und der Insulinempfindlichkeit nachwies.