Isotype Class Switching
Antikörper gibt es in verschiedenen Varianten, die als Isotypen oder Klassen bezeichnet werden. Bei plazentalen Säugetieren gibt es fünf Antikörper-Isotypen: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM. Sie werden jeweils mit der Vorsilbe „Ig“ benannt, die für Immunglobulin (eine andere Bezeichnung für Antikörper) steht, und unterscheiden sich in ihren biologischen Eigenschaften, ihrem Funktionsort und ihrer Fähigkeit, mit verschiedenen Antigenen umzugehen.
Der Antikörper-Isotyp einer B-Zelle ändert sich während der Zellentwicklung und -aktivierung. Unreife B-Zellen, die noch nie mit einem Antigen in Berührung gekommen sind, werden als naive B-Zellen bezeichnet und exprimieren nur den IgM-Isotyp in einer an die Zelloberfläche gebundenen Form. Bei Erreichen der Reife beginnen B-Zellen, sowohl IgM als auch IgD zu exprimieren; die Koexpression dieser beiden Immunglobulin-Isotypen macht die B-Zelle „reif“ und bereit, auf ein Antigen zu reagieren. Die Aktivierung der B-Zelle erfolgt nach der Bindung des zellgebundenen Antikörpermoleküls an ein Antigen, was die Zelle dazu veranlasst, sich zu teilen und in eine Antikörper produzierende Zelle, eine so genannte Plasmazelle, zu differenzieren. In dieser aktivierten Form beginnt die B-Zelle mit der Produktion von Antikörpern in einer sezernierten Form anstelle einer membrangebundenen Form. Wenn diese aktivierten B-Zellen über ihre CD40- und Zytokinrezeptoren (die beide von T-Helferzellen moduliert werden) auf spezifische Signalmoleküle treffen, schalten sie die Antikörperklasse um und produzieren IgG-, IgA- oder IgE-Antikörper (aus IgM oder IgD), die bestimmte Aufgaben im Immunsystem erfüllen.
Die Umschaltung der Immunglobulinklasse (oder Isotyp-Umschaltung, isotypische Kommutation oder Klassenwechsel-Rekombination (CSR)) ist ein biologischer Mechanismus, der die Antikörperproduktion einer B-Zelle von einer Klasse in eine andere umschaltet, zum Beispiel von einem Isotyp namens IgM zu einem Isotyp namens IgG. Während dieses Prozesses verändert sich die konstante Region der schweren Kette des Antikörpers, die variable Region der schweren Kette bleibt jedoch gleich (die Begriffe „konstant“ und „variabel“ beziehen sich auf Veränderungen oder deren Fehlen zwischen Antikörpern, die auf unterschiedliche Epitope abzielen). Da sich die variable Region nicht ändert, hat der Klassenwechsel keine Auswirkungen auf die Antigenspezifität. Stattdessen behält der Antikörper seine Affinität für dieselben Antigene bei, kann aber mit verschiedenen Effektormolekülen interagieren. Dadurch können verschiedene Tochterzellen derselben aktivierten B-Zelle Antikörper unterschiedlicher Isotypen oder Subtypen (z. B. IgG1, IgG2 usw.) produzieren.
Der Klassenwechsel erfolgt durch einen Mechanismus, der als Klassenwechsel-Rekombination (CSR) bezeichnet wird. Die Klassenwechsel-Rekombination ist ein biologischer Mechanismus, der es ermöglicht, die von einer aktivierten B-Zelle produzierte Antikörperklasse im Rahmen eines Prozesses zu ändern, der als Isotypen- oder Klassenwechsel bekannt ist. Bei der CSR werden Teile des Locus der schweren Kette des Antikörpers aus dem Chromosom entfernt, und die Gensegmente, die den gelöschten Teil umgeben, werden wieder zusammengefügt, um ein funktionelles Antikörpergen zu erhalten, das Antikörper eines anderen Isotyps produziert. Doppelstrangbrüche entstehen in der DNA an konservierten Nukleotidmotiven, den so genannten Schalterregionen (S-Regionen), die stromaufwärts von Gensegmenten liegen, die für die konstanten Regionen der schweren Antikörperketten kodieren; diese befinden sich in der Nähe aller Gene für die konstante Region der schweren Kette mit Ausnahme der δ-Kette. Die DNA wird an zwei ausgewählten S-Regionen durch die Aktivität einer Reihe von Enzymen, darunter die aktivierungsinduzierte (Cytidin-)Deaminase (AID), Uracil-DNA-Glykosylase und apyrimidische/apurinische (AP)-Endonukleasen, eingekerbt und gebrochen. Die zwischen den S-Regionen liegende DNA wird anschließend aus dem Chromosom entfernt, wodurch unerwünschte Exons der konstanten μ- oder δ-Region der schweren Kette entfernt werden und die Substitution durch ein Gensegment der konstanten γ-, α- oder ε-Region ermöglicht wird. Die freien Enden der DNA werden durch einen als nicht-homologes Endjoining (NHEJ) bezeichneten Prozess wieder zusammengefügt, um das Exon der variablen Domäne mit dem gewünschten stromabwärts gelegenen Exon der konstanten Domäne der schweren Kette des Antikörpers zu verbinden. In Ermangelung einer nicht-homologen Endverbindung können freie DNA-Enden durch einen alternativen Weg, der auf mikrohomologische Verbindungen ausgerichtet ist, wieder verbunden werden. Mit Ausnahme der μ- und δ-Gene wird von einer B-Zelle zu jedem Zeitpunkt nur eine Antikörperklasse exprimiert.
